187572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok előállítására
1 187 572 2 Találmányunk új 2-piperazino-alkil-l,5-difenilpirazolin-3-on-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk célkitűzése értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok előállítása. Azt találtuk, hogy az új l,5-difenil-pirazolin-3- on-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal - különösen kifejezett antiallergiás hatással, s ezenkívül vérnyomáscsökkentő hatással - rendelkeznek, jó terápiás hatásszélességet mutatnak és toxicitásuk csekély. Az új vegyületeket fenti tulajdonságaik alapján a gyógyászatban allergiás betegségek - pl. allergiás eredetű asztma vagy szénanátha - kezelésére alkalmas gyógyszerek készítésére alkalmazhatjuk. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletü új l,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al kil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halo génatom; Z jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport ; R, jelentése helyettesítetlen vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridi!csoport, vagy tienilcsoport, vagy (a) általános képletü, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport). Az R, és R3 helyén levő, illetve az R5 csoportban levő alkilcsoportok egyenes- vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butíl- vagy tercier butilcsoport, előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport). Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport lehel. A fenil-gyűrük halogén-helyettesítője előnyösen fluor-, klór-, vagy brómatom lehet. Z egyenes- vagy elágazóláncú, 2-6 szénatomos - előnyösen 2-4 szénatomos - alkiléncsoportot jelent. Az R, helyén levő piridilcsoport 2-, 3- vagy 4- helyzetben - előnyösen 2-helyzetben - kapcsolódhat a molekulához. A piridilcsoport helyettesítetlen lehet vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat. Az Rs helyén levő tienilcsoport 2- vagy 3-helyzetben - előnyösen 2-helyzetben - kapcsolódhat a molekulához. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü új l,5-difenil-pirazolin-3-onszármazékokat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) vagy (III) általános képletü vegyületet (mely képletekben R,, R3 és Z jelentése a fent megadott; Y jelentése aminolítikusan lehasítható csoport; Z' jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport és Y'jelentése halogénion) vagy ezek keverékét valamely (V) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben Rs jelentése a fent megadott) és kívánt esetben egy ily módon előállított (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk. Amennyiben valamely (III) általános képletü vegyületből indulunk ki, úgy a végtermékben Z legfeljebb 4 szénatomos alkiléncsoport lehet. A (II) és (III) általános képletü vegyületek vagy keverékeik és az (V) általános képletü aminok reakcióját az aminok alkilezésére önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben, bázikus körülmények között végezhetjük el. A (II) általános képletü vegyületekben Y helyén levő aminolítikusan lehasítható csoport előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom) lehet. Oldószerként aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol vagy xilol), gyűrűs éterek (pl. dioxán), dimetil-formamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, dimetil-szulfoxid, tetrametil-karbamid vagy kis szénatomszámú alkanolok (pl. izopentanol) jöhetnek tekintetbe. A reakciót szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. (II) általános képletü kiindulási anyagok felhasználása esetén előnyösen magasabb hőmérsékleten - kb. 50-150 °C-on, különösen 90-150 °C-on - míg (III) általános képletü vegyületek alkalmazásakor előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A (II) vagy (III) általános képletü vegyület és az (V) általános képletü amin reakcióját adott esetben oldószer nélkül ömledékben is elvégezhetjük. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A bázis szerepét az (V) általános képletü amin fölöslege is betöltheti. Külön hozzáadott bázisként előnyösen szervetlen bázisokat (pl. alkálifém-karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, előnyösen nátriumkarbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot) vagy szerves bázisokat (pl. kis szénatomszámú tercier alkil-aminokat, pl. trietilamint, n-tripropil-amint, n-tributil-amint ; 1,4-dimetil-piperazint vagy piridint) alkalmazhatunk. A (II), (III) vagy (V) általános képletü vegyületekben szubsztituensként jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat a reakció előtt célszerűen önmagában ismert módon védőcsoportokkal megvédhetjük. A reakció után könnyen lehasítható védőcsoportként pl. Mc Omie E.: „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, 1971) irodalmi helyen ismertetett védőcsoportokat alkalmazhatjuk, így pl. a hidroxilcsoportot előnyösen éter-csoport - különösen előnyösen tetrahidropiranil-éter - alakjában védhetjük meg. A védőcsoportot a reakció után ismert módon könnyen lehasíthatjuk. Az (I) általános képletü vegyületeket a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókból az (I) általános képletü bázisokat ismert módszerekkel felszabadíthatjuk, illetve az (I) általános képletü bázisokat önmagukban ismert módszerekkel gyó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
