187568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetidinek előállítására
1 187 568 2 hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át -25°C-on keverjük, és utána keverés közben fecskendővel hozzáadjuk 0,001 mól (S)-3-amino-2-oxo-l-[(metilszulfonil-amino)-tiokarbonil]-azetidin, trifluorecetsavas só (lásd 16. példa) és 0,70 ml trietil-amin 3 ml dimetil-formamidhoz készült oldatához — 25 °C-on nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet 2,5 órát keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 12 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferba öntjük. Etil-acetátot és vizet adunk hozzá, és a pH-t 7-re állítjuk. A vizes réteg pH-ját 3 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk, és az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot etil-acetát és víz elegyével pH 2,5-ön oldjuk. Az ismételt etilacetátos extrakciókkal kapott szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát pufferral oldjuk. A pH-t híg káliumhidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és 110 ml HP20AG gyantán vizzel eluálva kromatografáljuk, így 0,042 g kívánt káliumsót kapunk. Ebből 0,036 g-ot vízzel és kevés acetonnal kezelve 0,031 g 205 °C olvadáspontú (bomlás) kristályos káliumsót kapunk. Összegképlet: CnH13N605S3K • 0,5H2O. 18. példa: [3S(Z) ]-3-{[ (2-Amino~4-tiazolil)-a~(metoxi~ imino ) -acetil]-amino }-2-oxo-l-[ ( szulfonil-amino ) - karbonil ]-azetidin-ammóniumsó. 0,51 g [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4- tiazolil}-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxoazetidint (lásd 4.B példa) szuszpendálunk 10 ml vízmentes acetonitrilben. Az elegyet - 30 °C-ra hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 0,18 g (klórszulfonil)-izocianát 5 ml acetonitrillel készített oldatát. Az elegyet - 30 °C-on 30 percig keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 0 °C-on további 60 percig keverjük. Hozzáadunk 0,39 g ammónium-karbonátot, és az elegyet 0 °C- on 1 órát és szobahőmérsékleten további 2 órát keverjük. A csapadékot szűrjük, így 1,26 g nyers [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil}-a(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-[(szulfamoil-amino)-karbonil]-azetidin, ammóniumsót kapunk, amely némi ammónium-karbonáttal szenynyezett. A nyersterméket • szobahőmérsékleten 12 ml 70%-os hangyasavban oldjuk, és 90 percig keverjük. A csapadékot szűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot vízzel elegyítjük, majd vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 6,5-re állítjuk. Az oldatot megszűrjük, és fagyasztva szárítjuk. A fagyasztva szárított terméket HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk, az eluálást vízzel végezzük. Az első 100ml-t eldobjuk, majd 10ml-es frakciókat szedünk. A 25-31. frakciók 0,06 g tiszta terméket tartalmaznak. A 32-40. frakciókból további 0,03 g kissé kevésbé tiszta terméket nyerünk ki. 19. példa : [3S(Z) ]-3-{[ (2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-{[ ( N-izopropilszulfamoil) -aminoJ-karbonilj-azetidin-nátriumsó. 1,02 g [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metil)-amino]-4- tiazolil]-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-azetidinont (lásd 4.B példa) szuszpendálunk 10 ml acetonitrilben, majd az elegyet —30 °C-ra hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 0,35 g (klór-szulfonil)-izocianát 10 ml acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet — 30 °C-on 30 percig és 0 °C-on további 60 percig keverjük. Az oldatot - 10 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 0,5 g izopropil-amin 5 ml acetonitrillel készített oldatát, mire tiszta oldat keletkezik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 0 °C-on 60 percig keverjük. Szárazra párolás után 2,2 g nyers [3S(Z)]-3-{[{2-[(trifenil-metiI)-amino]-4-tiazolil|-a(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1-{[(N-izopropil-szulfamoil)-amino]-karbonil}-azetidint kapunk izopropil-aminnal képzett sóként, mint halványsárga szirupot. A szirupot 35 ml 70%-os hangyasavban oldjuk, és szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. Szűréssel 0,48 g csapadékot nyerünk ki, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, a pH-t 2 n nátrium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és fagyasztva szárítjuk. A nyersterméket 100-200 mesh szemcseméretű HP-20 AG gyantán kromatografáljuk 500 ml vízzel, majd víz/ aceton (8 : 2) eleggyel eluálva; 10 ml-es frakciókat szedünk. Az eluálást vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon. A 72-76. frakciók tartalmazzák a termék nagy részét; ezt három részre osztjuk: a 72-74. frakciók 0,19 g terméket, a 75. frakció 0,36 g terméket és a 76. frakció 0,16 g terméket tartalmaz. A 72-74. és a 76. frakciókból származó termék kissé kevésbé tiszta, mint a 75. frakcióból származó termék. 20. példa: ( S)-1 -[ Szulfamoil-amino ) -karbonil]-2-oxo-3- [ ( benziloxi-karbonil ) -amino J-azeíidin. I. módszer: 11 g (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észtert (lásd l.C példa) oldunk 200 ml acetonitril és 50 ml diklór-metán elegyében. Az elegyet - 50 °C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadjuk 9 g (klór-szulfonil)-izocianát 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet - 30 °C-ra melegítjük, és utána lassan hozzáadjuk 6 g ammónia 160 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakcióhőmérséklet — 10 °C-ra és végül 0-5 °C-ra emelkedik. A reakcióidő 3 óra. A cím szerinti vegyület ammóniumsója kiválik, és 20 g anyagot nyerünk ki szűréssel. A nyersterméket 100-200 mesh szemcseméretű HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk ; az eluálást 2000 ml vízzel és víz/aceton (8 : 2) eleggyel végezzük 20 ml-es frakciókat szedve. Az eluálást vékonyrétegkromatográfiás analízissel követjük nyomon. A 142-154. frakciókból bepárlással 9,3 g terméket kapunk. A cím szerinti vegyület ammóniumsóját feloldjuk 100 ml vízben, 200 ml etil-acetátot rétegzünk 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 9
