187562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-2-(1H)-imino-kinazolin-3-ecetsav-származékok előállítására

1

187 562

2

6-Amino-2,3-diklór-benzil-alkohol

Boránt (0,55 mól) 550 ml THF-ban oldunk, és lassan 1 óra alatt tetrahidro-furánban oldott (1200 ml) 5,6-diklór-antranilsavhoz (44,5 g, 0,216 mól) adjuk. Az oldatot visszafolyatás közben 18 óráig forraljuk, lehűtjük és lassan 550 ml 1 n sósav-oldattal kezeljük. A tetrahidro-furánt vákuumban 60 °C-on eltávolítjuk, és a vizes keveréket éterrel mossuk, majd tömény ammónium-hidroxidoldattal extraháljuk, szárítjuk (K2C03), és az oldószert lepárolva 31,5 g (76%) címben megnevezett vegyületet kapunk halvány-rózsaszínű,

135,5-155 °C olvadáspontú tűk alakjában. Benzolból átkristályosítva analitikai mintát készítünk; a fehér tűk 134-135,5 °C-on olvadnak meg. Elemanalízis a C7H7C12—NO képlet alapján: számított: C: 43,78; H: 3,67; N: 7,30%; talált: C: 43,79; H: 3,87; N: 7,17%.

N- ( 6-Amino-2,3-diklór-benzil) -glicin-etil-észter

A következő példák a találmány ismertetésére szolgálnak, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák.

5

1. példa

Etil-[5,6-diklór-3,4-dihidro-2( lH)-imino-kinazo- Hn-3-acetátJ-hidrobromid

10 Toluolban (10 ml) oldott cianogén-bromidot (0,53 g, 5 millimól) adunk N-(6-amino-2,3-diklórbenzil)-glicin-etil-észter (1,39 g, 5 millimól) toluollal (10 ml) készült oldatához, és szobahőmérsékleten keverjük. Csaknem azonnal csapadék válik ki.

15 A keverést 30 percig folytatjuk, majd a reakciókeveréket visszafolyatás közben 18 óráig forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűrjük és toluollal mossuk. Szárítás után 1,81 g (94,5%) címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék egy rész-20 letét etanolból átkristályosítjuk, etanollal és éterrel mossuk és vákuumban 78 °C-on szárítjuk. Aranyszínű kristályokból álló analitikai mintát kapunk.

Elemanalízis a C,2H13Cl2N302.HBr képlet alap-6-amino-2,3-diklór-benzil-alkohol (10 g,

0,0521 mól) 250 ml benzollal készült forró oldatát 25 lassú áramú száraz hidrogén-klorid-gázzal kezeljük félórán át. A finom eloszlású szuszpenziót kissé lehűtjük, egy adagban szulfuril-(di)kloridot (12,4 g, 0,104 mól) adunk hozzá, és a visszafolyatást két és fél óráig folytatjuk. Az oldatot vákuumban bepá- 30 roljuk a szulfuril-(di)-klorid- és HCl-felesleg eltávolítása céljából, és a maradékot újraoldjuk 250 ml benzolban. Ezt az oldatot 1 óra alatt glicin-etilészter-hidroklorid (29,1 g, 0,208 mól) és trietilamin (31,6 g, 0,313 mól) 600 ml diklór-metánnal 35 készült, visszafolyatás közben forralt oldatához adjuk. A visszafolyatást 1 óráig folytatjuk, a keveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 n sósav-oldattal extraháljuk. A kivonatot diklór-metánnal és éterrel mossuk, tömény ammónium-hidroxid- 40 oldattal kissé meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Szárítás (K2C03) és bepárlás után 8,3 g (58%) címben megnevezett termék marad vissza kikristályosodó világossárga olaj alakjában. A „Skellysolve B”-ből átkristályosított, fehér tűkből álló analitikai 45 minta olvadáspontja 60-61 °C.

Elemanalízis a CUH14C12N202 képlet alapján:

számított :C: 47,67; H: 5,09; N: 10,11%;

talált: C: 47,75; H: 5,18; N: 10,34%.

A (III) általános képletü vegyületeket az egysze- 50 rűség kedvéért egyfajta szerkezettel tüntetjük fel a leírásban és az igénypontokban. Tudnunk kell azonban, hogy a (III) általános képletű vegyületek a (Illa) tautomer formában is létezhetnek. Mindkét tautomer forma - azaz a (III) és a (Illa) általános 55 képletű - bázissal kezelve a kívánt (I) képletű vegyületet eredményezi, és mindkét tautomer alak beletartozik a találmány oltalmi körébe. így a leírásban és az igénypontokban használt (III) általános képletű szerkezetbe értelemszerűen beletarto- 60 zik a (Illa) általános képletű tautomer alak.

Kisszénatomszámú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoportot értünk. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 65

jan:

számított: C: 37,62; H: 3,68; N: 10,97%; talált: C: 37,59; H: 3,57; N: 10,80%.

2. példa

Etil-[5,6-diklór-3,4-dihidro-2( lH)-iminok inazolin-3-aceíát ]-hidrobromid

Cianogén-bromidot (89,6 g, 0,85 mól) toluolban (1,6 liter) oldunk, és az oldatot N-(6-amino-2,3- diklór-benzil)-glicin-etil-észter (231 g, 0,834 mól) toluollal (1,6 liter) készült oldatához öntjük. A hőmérséklet 18°-ról gyorsan 31 °-ig emelkedik. A keveréket lassan (1 óra) visszafolyásig melegítjük, majd visszafolyatás közben 12 óráig forraljuk. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük, majd a terméket dekantálással és a szűrőn mossuk. A maradékot éterrel mossuk és szivattyúvákuumban (0,38-0,76 mbar) foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. A címben megnevezett barna, poralakú termék súlya 290 g (91%). Melegítve széles hőmérséklet-tartományban - 200-300° között - bomlik.

Infravörös és mágneses magrezonancia (NMR) spektruma megfelel a kívánt terméknek.

Infravörös csúcsok: 3140 (széles), 1745 (—C=0), 1661 (—C=N—), 1636, 1550, 1471 és 1215 cm'1.

NMR-csúcsok (TMS-standard): delta = 8,24 (széles s), 7,25 (AB, q, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (q, 2H) és 1,32 (t, 3H).

3. példa

Megismételjük az 1. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy cianogén-bromid helyett ekvimoláris mennyiségű cianogén-kloridot használunk. A termék etil-[5,6-diklór-3,4-dihidro- 2( 1 H)-imino-kinazolin-3-acetát]-hidroklorid.

4