187549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido-triazolo-kinazolinok és triazolo-pirido-kinazolinok előállítására
1 187 549 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új pirido-triazolo-kinazolinok és triazolo-pirido-kinazolinok - a képletben R, jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 együtt 1,2- vagy 2,3-helyzetű —N=N—NH— csoportot jelent, vagy R, és R2 együtt 8,9-helyzetű —N=N—NH— csoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos alkoxicsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együtt 2,3-helyzetű kondenzált benzolgyűrűt alkot -, valamint bázisokkal képzett sóik és savaddíciós sóik előállítására. Az—N=N—NH— csoport mindig két szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, és így az összes lehetséges alapvegyület lényegében az (la) - (Ic) általános képlettel mutatható be. Az új vegyületeket a következő - önmagukban ismert - eljárásokkal állíthatjuk elő : a) egy (Ha), illetve (Ilb) általános képletű diaminovegyületet - a képletben R, és R2, illetve R3 és R4 a fenti jelentésű, és az aminocsoportok mindig szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, R hidrogénatomok vagy legfeljebb 6 szénatomos, alifás acilcsoportot jelent - oldatban, például jégecetben vagy más, megfelelő oldószerben nitrozálószerrel, például vizes nátrium-nitrit oldattal vagy N-hitrozó-difenil-aminnal reagáltatunk, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten sav jelenlétében. Ha az oldószer jégecet, úgy az ellátja a reakcióhoz szükséges sav funkcióját is. Ha azonban más, nem savas karakterű oldószert használunk, például jégecetet vagy sósavat adunk a reakcióelegyhez. b) Egy (III) általános képletű vegyületben - a képletben Ri-R4 a fenti jelentésű - savak, különösen ásványi savak, így sósav hatására gyűrűt zárunk. Nem szükséges azonban a reakcióelegybe közvetlenül a (III) általános képletű vegyületet beadni. Sokszor célszerűbb egy korábbi reakciótermékből kiindulni, amiből izolálás nélkül a (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegyben in situ előállítjuk. így a (IV) általános képletű antraniisavszármazékot az (V) általános képletű 2-halogén-piridinszármazékkal - a képletekben X halogénatomot jelent és R, - R4 a fenti jelentésű - ömlesztéssel, vagy megfelelő oldószerben, például hígított alkoholos oldatban való melegítéssel, sav jelenlétében reagáltatva közvetlenül nyerjük az (I) általános képletű vegyületet. Az ömlesztés körülbelül 120 °C és 200 °C közötti, előnyösen 160 °C és 175 °C közötti hőmérsékleten történik. Az oldatban való reakciót célszerű a forrás hőmérsékletén, sav hozzáadása mellett elvégezni. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges kiindulási vegyületeket - amennyiben ezek még nem ismertek - a szokásos eljárásokkal kaphatjuk meg. A (lia), illetve (Ilb) általános képletű vegyületek szintézisét az (A) reakcióvázlat mutatja. Hasonló módon kapjuk az (I) általános képletű vegyület 2-nitroszármazékából az 1,2-diamino- vagy az 1- amino-2-acilaminoszármazékot, ahol az acilcsoport például acetilcsoportot jelent. A b) eljárás szerinti (111) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási triazolvegyületeket például a (B) vagy (C) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárásokkal előállított vegyületek főleg terápiás célra, különösen antiallergiás szerként használhatók. Mint azt a passzív, bőrön való túlérzékenység (anaphylaxia) vizsgálata patkányokon mutatja, ezek a vegyületek - a kereskedelmi forgalomban lévő Cromoglycinsawal szemben - szájon át szedve is hatásosak, és hosszú hatástartamúak. Például patkányokon az orális ED50 érték a 4. példa szerint előállított vegyületnél 0,29 mg/kg, a 4.a példa szerint előállított vegyületnél pedig 0,25 mg/kg. Ezért az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyszerek hatóanyagai. Különösen értékesek ezek a vegyületek az allergiás megbetegedések, így az asztma, szénanátha, kötőhártya-gyulladás, csalánkiütés (urticaria), ekcémák, atopiás dermatitis (bőrgyulladás) megelőzésénél és kezelésénél. Ezeknek a vegyületeknek izomtónus csökkentő, hörgő- és értágító hatásuk is van. A prophylaxiás és a terápiás dózis függ a hatóanyagtól, az allergiás állapot minőségétől és súlyosságától és az adagolás módjától. Az egyszeri dózis, az előbb leírtak figyelembevételével, pulmonális adagolásnál 0,25-50 mg, orális adagolásnál 5-200 mg. Nasalis és ocularis adagolásnál a találmány szerinti vegyületeket 0,5-5% hatóanyagtartalmú pufferolt vizes oldatként alkalmazzuk. A különböző alkalmazási módokra megfelelő galenikus készítmények az (I) általános képletű hatóanyagok mellett a szokásos segéd- és/vagy hordozóanyagokat és adott esetben más hatóanyagokat is tartalmaznak. Kombinációk lehetségesek a ß2-adrenerg hatású készítményekkel, xantinokkal, anticholinerg hatású készítményekkel. Orális adagoláshoz a kapszulák, tabletták, oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak. Pulmonális adagolásnál a célszerűen 0,5-7 pm részecskeátmérőjű száraz port hajtógázzal vagy porinhalátor alkalmazásával juttatjuk a légutakba. Helyi alkalmazáshoz lemosószereket, krémeket, kenőcsöket, emulziókat és spray-t használunk. Példák a gyógyszerkészítményekre : j. Tabletták Összetétel : 1. igénypont szerinti vegyületek 0,10 g Sztearinsav 0,01 g Glükóz 0,89 g 1,00 g Az összetevőket a megfelelő arányban összekeverve, a szokásos módon 1,00 g súlyú tablettákká dolgozzuk fel. A hatóanyagrészt kívánt esetben a glükózrész rovására megnöveljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
