187471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-acil-triptamin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 471 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű részben új N-acíl-triptamin-származékok és savaddíciós sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése piridil-, trimetoxi-fenil-, vagy l-(pklór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-metilén-indolcsoport. A triptamin (I) általános képletű N-acil származékai erős gyulladásgátlók és a Phenylbutazonnál erősebb analgetikus és antipiretikus hatást mutatnak a különböző gyulladás-modellekben (Carragenin-, Serotonin-tesztek, formalin- és kaolinödéma, dinitro-klór-benzol- és tuberkulin-teszt) állatokon. Akut és krónikus toxicitásuk lényegesen kisebb, mint a Phenylbutazoné. így például az N-piridoil-3-triptamin esetén a következő LD50 értékek mérhetők: egér patkány % (intraperitoneá- (intraperitoneálisan) lisan) N-piridoil-3- 1250-1450 2000 mg/kg triptamin mg/kg Phenylbutazon 330 mg/kg 230 mg/kg Az N-piridoil-3-triptamin krónikus toxícitása is igen csekély. Patkányon 250 mg/kg dózisban (intraperitoneálisan, 7 nap) végzett hosszantartó kísérlet nem okozott elváltozást a gyomor-nyálkahártyán, míg az Összehasonlító kísérletben vizsgált Phenylbutazon egyszeri 115 mg/kg dózisban kifejezett ulcerogén hatást mutat. A 81 695 számú lengyel szabadalmi leírásból ismert egy eljárás az N-piridoil-triptamin előállítására triptamin és piridin-karbonsav-klorid reakciójával, a sav-klorid előállítása azonban, mint ismeretes, igen nehézkes és különösen nagy méretekben nehezen kivitelezhető. Mind ez idáig nem voltak ismeretesek viszont az R3 helyén trimetoxi-fenil-, illetve l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-meti!én-indol-csoportot tartalmazó vegyületek. Ezen vegyületekről kimutatható, hogy a farmakológiai hatás szempontjából jóval felülmúlják a már ismert N-piridoil-triptamint. A találmány szerinti eljárással könnyen és egyszerűen állíthatunk elő N-acil-triptamint könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból és oldószerekkel, az eljárás jó kitermeléssel kivitelezhető szobahőmérsékleten is. Azt találtuk, hogy a triptamin (1) általános képletű N-acil származékai előállíthatok, a képletben R,, R2 és R3 jelentése a fenti, ha egy karbonsavat, esetünkben nikotinsavat, trimetoxi-benzoesavat vagy l-(p-klór-benzoiI)-5-metoxi-2-metiI-indo!il-3- ecetsavat klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, majd a reakcióelegybe (II) általános képletű triptamin-származékot, a képletben R, és R2 jelentése a fenti, vagy trietilamin előzetes hozzáadása után annak ásványi savval képzett savaddíciós sóját vezetjük. A triptamin kiváló N-acil származékát kívánt esetben gyógyszerészetileg felhasználható, nem toxikus savaddíciós sóvá alakítjuk. A reakciót oldószerben, célszerűen aromás szénhidrogénben, így benzolban, vagy aromás szénhidrogén és klórozott szénhidrogén elegyében, utóbbi célszerűen metilén-klorid, 15-25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A triptamin találmány szerint előállított N-acil származékai általában nehezen oldódnak vízben, de az emésztési traktusból jól felszívódnak. Előállítási példák /. példa Egy 100 g (0,81 mól) nikotinsavból és 1000 ml száraz benzolból álló szuszpenzióhoz 150 ml (1,0 mól) trietil-amint adunk szobahőmérsékleten kevertetés közben. Miután az oldat kitisztult, az oldathoz 400 ml benzolban feloldott 97 ml (1 mól) klói-hangyasav-etilésztert adagolunk 10 perc alatt. A reakcióelegyet fél órán keresztül 15-25 “C közötti hőmérsékleten kevertetjük és a kiváló trietilamh-hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet, amely nikotinsav és etoxí-hangyasav-anhidrid elegye, 600 ml benzolban feloldott 100 g (0,5 mól) tiszta triptamin hidrokloridban és 130 ml trietil-aminhoz öntjük. A barna reakcióelegy 10-20 perc alatt bézsszínüre világosodik. A reakcióelegyet 8-10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd leszűrjük. A leszűrt nyersterméket etanol/viz 1:1 elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 108-110 g (az elméleti 81%-a) N-nikotinoil-triptamint kapunk, melynek tisztasága 99,65%, olvadáspontja: 151- 153 °C, összegképlete: C,6H)5ON3, molekulasúlya: 265,3. A kapott N-nikotinoil-triptamint a következő módon hidro-klorid sóvá alakítjuk: 40 g N-nikotinoil-triptamint forrásban lévő etanolban oldunk. A tiszta oldathoz 33%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot (20 ml) adunk, miközben a reakcióelegy magától lehűl. Fél óra elteltével leszűrjük a kiváló hidroklorid sót és etanollal mossuk. Ily módon 45,25 g (az elméleti 93,9%-a) sót kapunk, amely 151-153 °C-on bomlás közben olvad, összegképlete: C16HI50N3 HC1H20, molekulasúlya: 319,78. Az N-nikotinoil-triptamin metil-jodiddal acetonban kristályos jód-metilátot képez (összegképlet: C17HlgON3J, molekulasúly: 406,2), amely 205-207 °C-on bomlás közben olvad. Ezt a jódmetilátot Amberlit JR-4B-vel, vagy Wofatit SBK- val töltött oszlopon metil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott tennék 182-185 aC-on bomlás közben olvad, összegképlete: Ct7H10ON3CU molekulasúlya: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
