187450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
1 187.450 2 vizes núlrium-hidroxid-oldattal meglúgosiljuk, majd kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk; adszorbensként szilikagél. eluálószerként 15:1:0.05 térfogatarányú kloroform - metanol - vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonos maleinsav-oldathoz adjuk. 0,085 g 2-(3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propil)-imidazol-dihidrogénmaleátot kapunk; op.: 168-169 *C. 4. példa 1,5 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butironitril, 10 ml metanol és 20 ml kloroform elegyét 0 'C-on vízmentes sósavgázzal telítjük. Az oldatot 2 napig 0 'C-on állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 g káliumkarbonát 25 ml vízzel készített oldatához adjuk, és az oldatot háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékként kapott imino-éter 5 ml metanollal készített oldatához 0,25 g ammóniumkloridot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butánamidin-hidrokloridot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 9,1 (széles s 2H), 8,8 (széles s, 2H), 8,1 (d, IH). 6,4 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,5 (m, DMSO-t is tartalmaz), 2,08 (m, 2H) ppm. 5. példa 0,3 g acetecetsav-etilészter, 0,12 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 8 ml metanol elegyéhez 0,7 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butánamidin-hidrokloridot adunk, a reakcióelegyet éjszakán ál visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 9:1:0,1 térfogatarányú kloroform - metanol - vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. A megfelelő frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,19 g 4-hidroxi-6-metil-2-(3-(4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propil)-pirimidint kapunk; op.: 200-202 *C. 6. példa 0,94 g 5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazol-1 -il]-valeroniiril 10 ml kloroformmal és 10 ml metanollal készített oldatát 0 "C-on sósavgáz/al (elitjük. Az elegyet 24 órán át 5 'C'-on tartjuk, majd az illékony anyagot vákuumban 40 'C-on lepároljuk. A szirupszerű maradékot jéggel hűtjük. és 50 ml 10 tömeg/térfogat %-os, jéghideg vi/es káliumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A kivált olajos csapadékot kloroformmal kivonjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 0,5 g olajos imino-étert 5 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0.173 ml accthidrazidot adunk, és a kapott elegyet 48 órán át 20 °C-on tartjuk. Az illékony anyagot vákuumban lepároljuk, és a szirupszerű anyagot 9 : I térfogatarányú dietil-éter - etanol eleggyel eldörzsölve kristályosítjuk. 142-144 'C-on olvadó N-acetilamino-5-[3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il|valeramidint kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 17.4 g 3-nitro-pirazol 150 ml vízmentes dimctilformamiddal készített oldatához részletekben, 30 perc alatt, 6,16 g 61 súly%-os folyékony parafinos nátrium-hidrid-diszperziót adunk; eközben az elegy hőmérsékletét jéghűtéssel 20-30 'C-on tartjuk. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, és a kapott, csaknem átlátszó oldathoz 25-30 'C-on, 30 perc alatt 25 g 5-bróm-valeronitrilt adunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd 450 ml vizet és 450 ml etil-acetátot adunk hozzá. A felső fázist elválasztjuk. magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, ami 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril és 5-(5-nitro-pirazol-l-iÍ)-valeronitril elegye. Az olajos maradékot két 15 g-os részletre osztjuk, és az egyes anyagrészleteket 3,5 cm átmérőjű, 100 cm hosszú szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 3:7 térfogatarányú etil-acetát - petroléter (forrásponttartomány: 60-80 'C) elegyet használunk, és az eluálást 1,96- 10s Pa (2 atmoszféra) nyomáson végezzük. Először az 1,5-izomert, majd az 1,3-izomert oldjuk le. Az 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 32-33 'C-on olvad. 9,16 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,8 g 5 súly%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet hidrogén-atmoszférában 20 'C-on keverjük. A reakcióelegy 4 óra alatt 3,2 liter hidrogént abszorbeál. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitrilt kapunk. 7.0 g 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitril 25 ml acetonitrillel készített oldatához 6,02 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, majd 15 perc elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 5-[3-(3-/2.2,2-trifluor-etil/tioureido)-pirazol-l-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 96-98 'C. 12.5 g így kapott tiokarbamid-vegyületet 120 ml 8 mólos etanolos ammónia-oldatban oldunk, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
