187429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidénszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 429 2 200 ml etanol és 400 ml metanol elegyéhez 4-amino-butánsavat (GABA) (2,2 g, 21,3 millimól), nátrium-metilátot (1,16g, 21,3 millimól) és (5-klór-2- hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)-metanont (6 g, 21,3 millimól) adunk, majd a keveréket szárazra pároljuk. A maradékhoz újra etanolt (500 ml) adunk, majd a keveréket szárazra pároljuk. Ez utóbbi műveletet négyszer megismételjük. A maradékot 1 liter vízben oldjuk és citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánban oldjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat petroléterből kristályosítjuk, majd etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. Olvadáspont 131-132 °C. 5. példa 4-{[ ( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)- ( 4'-klór-fenil) -metilén ]-amino}-butánsav nátriumsója (X, = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = ONa; n = 3) A 4. példában előállított sav (3,2 g, 8,7 millimól) matanollal (200 ml) készült oldatához nátriummetilát-oldatot (11,68 ml, 0,748n, 8,7 millimól) adunk. A keveréket 30 °C-on vákuumban szárazra pároljuk, hozzáadunk 150 ml étert és újra szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük és leszűrjük. A sárga szilárd anyagot vákuumban foszforpentoxid felett exszikkátorban megszárítjuk. Olvadáspont 240 °C. 6. példa 4-{[ ( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil) - -(4'-etil-fenil)-metilén]-amino}-butánsav és nátriumsója (X, = 5-C1; X2 = 4'-C2H5; X3 = H; R = OH és ONa; n = 3) 1. (5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-etil-fenil)metanon. 500 ml tionil-kloridhoz gyorsan, keverés közben 200 g (1,33 millimól) 4-etil-benzoesavat adunk. A keveréket 4 órán át visszafolyási hőmérsékleten tartjuk. A tionil-klorid lepárlása és desztilláció után 4-etil-benzoil-kloridot kapunk. 42,8 g (0,3 mól) 4-klór-2-metil-fenol és 30,4 g (0,3 mól) trietil-amin 1 litér éterrel készült oldatához cseppenként 200 ml éterben oldott 50,6 g (0,3 mól) 4-etil-benzoil-kloridot adunk. A keveréket környezeti hőmérsékleten 4 óráig keverjük, éjszakán át állni hagyjuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk, vizes hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 2 képletű vegyületet kapunk barna olaj formájában. 500 ml-es Erlenmeyer-lombikba bemérünk 82 g (0,3 mól) fenti észtert és keverés közben 100 °C-ra melegítjük. Részletekben hozzáadunk 82 g (0,615 mól) alumínium-trikloridot, majd a hőmérsékletet fokozatosan 180-185 °C-ig emeljük és ezt a hőmérsékletet 10 percen át fenntartjuk. A lehűtött maradékra folyékony nitrogént öntünk a termék szétmorzsolása céljából. Ezen elporított maradékot keverés közben 200 ml víz, 200 g jég és 20 ml 12n sósavoldat keverékéhez adjuk. A terméket diklór-metánnal kivonjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A bepárolt kivonatot „Kieselgel 40” (Merck) oszlopon tisztítjuk petroléter/diklór-metán 8 :2 eluenst használva. A kapott termék olvadáspontja 152-155 °C. 2. 4-{[(5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-etilfenil)-metilén]-amino}-butánsav és nátriumsója. 500 ml abszolút etariolhoz hozzáadunk 0,84 g (36,5 millimól) nátriumot. A kapott nátrium-etilátoldathoz 3,75 g (3,64 millimól) 4-amino-vajsavat és 10 g (36,4 millimól) fentebb előállított benzofenonszármazékot adunk. Lassan lepárolunk 300 ml etanolt, majd hozzáadunk 300 ml abszolút etanolt és újra ledesztillálunk 300 ml-t. Bepárlás után a maradékot izopropanol/etanol 8: 2 elegyből átkristályosítjuk. Éterrel mosva és 8 óráig 100 °C-on vákuumban szárítva a nátriumsót állítjuk elő. Olvadáspont £250 “C (bomlás). A nátriumsó egy mintáját vízben oldjuk. Citromsavval pH4-ig megsavanyítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot pentánnal eldörzsölve a sav kristályosodik ki. Olvadáspont 121-122 °C. 7. példa 4-{[ ( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)- (4'-etil-fenil) -metilén ]-amino }-butánamid (X, = 5-C1; X2 = 4'-C2H5; X3 = H; R = NH2; n - 3) 1000 ml-es Erlenmeyer-lombikba bemérünk 0,84 g (36,5 millimól) nátriumot és 500 ml etanolt. A reakció lezajlása után hozzáadunk 5,05 g (36,4 millimól) gabamid-hidrokloridot, majd 10 g (36,4 millimól) (5-klór-2-hidroxi-metil-fenil)-(4'etil-fenil)-metanont. Lassan ledesztillálunk 300 ml etanolt, majd hozzáadunk 300 ml abszolút etanolt és 300 ml-t újra ledesztillálunk. Szárazra párolás után a maradékot diklórmetánnal extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A maradékot éterrel mosva és 8 óráig 80 °C-on vákuumban szárítva az amidot állítjuk elő. 8. példa 4-{[ (5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil) - - (4'-izopropil-fenil) -metilén ]-amino}-butánamid (X, = 5-C1; X2 = 4'-izoC3H7; X3 = H; R = NH2; n = 3) 1. (5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-izopropilfenil)-metanon. Lapos fenekű 250 ml-es lombikba bemérünk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
