187424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinil-ecetsavak előállítására
1 187 429 2 4,12 d + 4,42 d (2H, JAB=18Hz), 6,46 m (2H) + 7,12 d (1H, J = 9 Hz). . II. módszer: 2,02 g (7 mmól) az lg) példa szerint előállított 4-(diazo-acetil)-1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinon 150 ml vízmentes etilalkoholos oldatát merülőlámpás pyrex készülékben argon atmoszférában, nagynyomású higanygőzlámpával (HPK 125) besugározzuk. 3 óra besugárzás után az oldatot bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk és az oldatot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (adszorbens: Kieselgel 60, 00,063-0,2000 mm; eluálószer: benzol-aceton = 7 : 2). Kitermelés: 1,57 g (73%) etil- {[ 1 -(2,4-dimetoxibenziI)-2-azetidinil]-acetát}, melynek fizikai állandói azonosak a 2e) példában megadottakkal. 3. példa [transz-1 -(2,4-Dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2- azetidinilj-ecetsav 2,93 g (10 mmól) transz-4-(diazo-acetil)-l-(2,4- dimetoxi-benzil)-3-etil-2-azetidinont - mely kevés metil-[transz-1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidin karboxilát]-ot is tartalmazhat 100 ml peroxidmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 50 ml vizet adunk. Az oldatot kb. 4 órán át (a diazo-acetilszármazék elreagálásáig) besugározzuk merülőlámpás pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában. Az oldatból vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt és a maradékot vízzel 150ml-re hígítjuk, majd 4 ml 10%-os vizes nárium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavval pH = 2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet szárazrapároljuk. A maradék éterrel eldörzsölve kristályosodott. Kitermelés: 1,44 g (47,1%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 131 'C. IR(KBr): 3500-2500, 1750, 1710cm-'. ‘H-NMR (CDClj): 50,93 t (3H, J =0,96 Hz); 1,45-1,90 m (2H); 2,60 d (AB, ^=15,7 Hz, J gém = 4,6 Hz, ill. 8,5 Hz); 2,76-2,90 m (1H); 3,43 ddd (1H, J = 8,6 Hz, 4,6 Hz, és 2,0 Hz); 3,78 s (6H); 4,09 + 4;49 (AB, J= 14,7 Hz); 6,36-6,53 m (2H); 7,14 d (1H, J = 9Hz), 7,8 s (1H, D20-val cserélhető). A példa kiindulási anyagát a kővetkezőképpen állítjuk elő: a) 30 g (0,092 mól) az 1/b példa szerinti dietil [N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]-ot 90 ml benzol és 15,6 ml (11,2 g; 0,111 mól) triétil-amin elegyében oldunk és külső jeges-vizes hűtés közben hozzácsepegtetünk 20,5 g (0,111 mól) 2-brómvajsavkloridot. Fél órán át hidegen, majd fél órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük és 2 x 20 ml benzollal mossuk. Az egyesített benzolos anyalúgokhoz 31,2 ml (22,4 g; 0,222 mól) trietil-amint adunk és az elegyet 6 órán át forraljuk. A kivált kristályos anyagot hidegen kiszűrjük. Az anyalúgot 100 ml vízzel, 2 x 100 ml híg sósavval (90 ml víz+lOml sósav elegye), majd 2x100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat petroléterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 31,5 g (87%) dietil-[l-(2,4-dimetoxibenzil)-3-etil-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát]. Op.: 69 "C (benzol-petroléter). Elemanalízis a C20H27NO7 (393,43) összegképletre: számított%:C61,05; H6,92; N3,56; talált%: C61,30: H7,06: N3,63. 'H-NMR (CDC13): 51,05 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,55-1,9 (m, 2H), 3,66 (t, 1H, J = 7,8Hz), 3,76 (s, 6H), 3,93 (q, 2H, J = 7,2Hz, nagyon kis másodlagos felhasadás is van); 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz, másodlagos felhasadás: 1,2-1,6 Hz), 4,40 + 4,60 (ABq, 2H, J= 15,4 Hz), 6,35-6,5 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 10 Hz). b) 55,5 g (0,141 mól), a 3a) példa szerint előállított dietil-[ 1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-3-étil-4-oxo-2,2- azetidindikarboxilát]-ot 70 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot 9,90 g (0,169 mól) nátriumklorid és 5,11 g (0,282 mól) víz jelenlétében 8 órán át 180 °C-os olajfürdőn keverjük. Az elegyet 500 ml telített vizes nátriumklorid-oldatra öntjük, majd 200 ml és 2 x 100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 40,8 g (90%) cisz- és transz-etil-[l(2,4-dimetoxi-benzil)-3-etil-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] keveréke. A keverék 5,6g-os részletét oszlopkromatográfiásan komponenseire szétválasztottuk és a következő eluálási sorrendben először 0,51 g cisz-izomert, aztán 3,9 g izomerkeveréket és végül 0,42 g transz-izomert nyertünk. (Abszorbens: Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; eluálószer: benzol -> benzol-aceton = 9:1). transz-izomer: 'H-NMR (CDCI3): 50,961 (3H, J = 7,2Hz), 1,241 (3H, J = 7,l Hz), 1,45-2,0 m (2H), 2,97-3,20 m (1H), 3,54d (1H, J = 2,3Hz), 3,77s (3H), 3,79 s (3H), 4,13 + 4,61 ABq (2H, J= 14,3 Hz), 4,17q (2H, J = 7,1 Hz), 6,35-6,5m (2H), 7,12 d (IH, J = 9 Hz). cisz-izomer: 'H-NMR (CDCI3): 51,001 (3H, J = 7,2Hz), 1,28 t (3H, J = 7,1 Hz), 1,45-1,90 m (2H), 3,22 dt (1H, J = 5,7 és 7,8 Hz), 3,76 s (3H), 3,78 s (3H), 3,97 d (1H, J = 5,7 Hz), 4,21 q (2H, J = 7,l Hz), 4,14 + 4,60 ABq (2H, J= 14,4 Hz), 6,35-6,50 m (2H), 7,10 d (1H, J = 9 Hz). A fentiekben nyert 40,8 g (0,127 mól) izomerkeverék 6,10 g (0,153 mól) nátriumhidroxid 30 ml vízzel és 100 ml etanollal készült oldatában fél órán át, külső jeges-vizes hűtéssel keverjük. A keletkezett oldathoz 300 ml vizet adunk és kétszer 100 ml éterrel kirázzuk. (így távolítjuk el az el nem hidrolizált cisz-izomert). A vizes fázist tömény vizes sósav5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
