187417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualin-származékok előállítása sóik formájában
1 187 417 2 guanidino)-3-hidroxi-heptánsavamidot, majd az így kapott reakcióelegyhez 50 mg 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogéngázáramban 1 órán át keverjük. A katalizátor szűréssel történő eltávolítását követően a szűrletet szárazra pároljuk, 165 mg mennyiségben por alakú nyers terméket kapva. Ezt azután 10 ml vízben felodjuk, majd a kapott oldatot 12 mm belső átmérőjű és 20 ml CM-Sephadex C-25 (Na-típusú) gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk, 0,5 mólos vizes nátrium-klorid-oldattal eluálva és 2 ml-es frakciókat szedve. A 18-25. számú frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk és a kapott maradékot 10-10 ml metanollal háromszor extraháljuk. A metanolos extraktumokat összeöntjük, majd 20 mm belső átmérőjű és 100 ml Sephadex LH-20 márkanevű gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk, az oszlopot metanollal eluálva és 1 ml-es frakciókat szedve. A 28-46. számú frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 149 mg (91%) mennyiségben fehér por alakjában (S)-7-guanidino-3- hidroxi-heptánsavamid-hidrokloridot (C8H18N402 HC1) kapunk. Fajlagos forgatóképessége [u]p = - 2° (c = 2, víz). 2. Referenciapélda 7-guanidino-2-heptánsavamid előállitása 955 mg (4 millimól) (S)-7-guanidino-3-hidroxiheptánsavamid-hidroklorid 20 ml vízmentes N,N- dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,48 g (12 millimól) diciklohexil-karbodiimidet és 40 mg réz(II)-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd szűrjük a kivált csapadék eltávolítása céljából. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk 10 ml vízben és a vizes oldatot 10-10 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. A vizes fázist ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot 5 ml vízben oldjuk, és a kapott oldatot 20 mm belső átmérőjű és 50 ml CM-Sephadex C-25 (Na-típusú) márkanevű gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk, az eluálást 200 ml 0,5 mólos vizes nátrium-klorid-oldattal végezve és 10 ml-es frakciókat szedve. A 17-30. számú frakciókat öszszeöntjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot háromszor metanollal extraháljuk. Az egyesített metanolos oldatokat 20 mm belső átmérőjű és 150 ml Sephadex LH-20 márkanevű gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át, metanollal eluálva és 5 ml-es frakciókat szedve. A 9-16. számú frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A kapott 950 mg anyagot etanol és aceton elegyéből kristályosítjuk, 790 mg (89,5%) mennyiségben a 162-168 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. 'H—NMR (deuterometanol, delta): 1,4-1,8 (CH2 • 2), 2,27 (CH2), 3,20 (CH2), 5,98 (CH) és 6,80 (CH). IR-spektrum (KBr-tabletta, cm '): 3370, 3150, 1660, 1625, 1610, 1590, 1415, 1395, és 1370. 3. Referenciapélda 7-Guanidino-heptánsavamid-hidrokiorid előállítása 441 mg (2 millimól) 7-guanidino-2-heptén-savamid-hidroklorid 7 ml metanollal készült oldatához 47,5 mg (0,2 millimól) nikkel-kloridot, majd szobahőmérsékleten keverés közben kis adagokban 189 mg (5 millimól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd a kivált fekete csapadéktól szűrés útján megszabadítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 0,5 mólos vizes nátrium-klorid-oldatban oldjuk,- majd 30 mm belső átmérőjű és 100 ml Diaion HP-20 márkanevű gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk, az eluálást először 300 ml 0,5 mólos vizes nátrium-kloridoldattal, majd 300 ml vízzel végezve és 15 ml-es frakciókat szedve. A 25-33. számú frakciókat öszszeöntjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 5-5 ml metanollal háromszor extraháljuk. Az egyesített metanolos extraktumot 20 mm belső átmérőjű és 150 ml Sephadex LH-20 márkanevű gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át, az eluálást metanollal végezve és 5 ml -es frakciókat szedve. A 8-13. számú frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanol és aceton elegyéből kristályosítva 372 mg (83,5%) mennyiségben 140-141 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. ‘H—NMR (deuterometanol, delta): 1,2-1,9 (CH2 • 4), 2,23 (CH2) és 3,20 (CH2). IR-spektrum (KBr-tabletta • cm-1): 3350, 3150, 2920,-1655, 1630, 1590, 1455, 1430, 1400, 1220, 1165, 1130 és 1065. 4. Referenciapélda 8-Guanidino-3-hidroxi-oktánsavamid előállítása a) lépés: 8-(Benziloxi-karbonil-amino)-3-oxo-oktánsavetilészter előállítása 6,56 mg (50 millimól) 6-amino-hexánsav 25 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához 5 ml dietil-étert, majd jeges hűtés és keverés közben 30 perc leforgása alatt cseppénként 10 ml benziloxi-karbonil-klorid és 37,5 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat eledét adjuk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 20-20 ml dietiléterrel kétszer mossuk, majd a> vizes fázist tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és háromszor . 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így 12,16 g (92%) mennyiségben a 127-128 °C olvadáspontú 6-(benziloxi-karbonil-amino)-hexánsavat kapjuk. 2,65 g(!0 millimól) 6-(benziloxi-karbonilamino)-hexánsav és 1,62 g (10 millimól) kereskedelmi forgalomban Ijeszerezhető I,l’-karbonildiimidazol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 15 percen át ke| 5 10 15 20 25 30 35 40 * 45 50 55 60 65 16
