187417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualin-származékok előállítása sóik formájában
1 2 oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és az izoborniloxi-karbonilcsoportot, míg kétvegyértékű védőcsoportként például a ftaloil- és a szukcinilcsoportot említhetjük. Ezek közül a védőcsoportok közül bevitelük és eltávolításuk egyszerűségére tekintettel előnyösek az aralkoxi-karbonilcsoportok, például a benziloxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxikarbonilcsoport. E védőcsoportok bevitelét ismert módszerekkel hajtjuk végre, előnyösen az úgynevezett reakcióképes észter módszert használva. E módszer során az (la) általános képletű vegyületek guanidinocsoportja változatlan marad. Az (la) általános képletű vegyületek 11-helyzetű hidroxilcsoportjának egy diazo-paraffinnel végzett reagáltatás útján végrehajtott alkilezését a következőképpen végezzük. Általában először az (la) általános képletű vegyüld amino- és iminocsoportjait a fentiekben említett védőcsoportok valamelyikével megvédjük, majd a védett származékot egy diazo-paraffinnel reagáltatjuk egy közömbös oldószerben, például metilén-kloridban vagy tetrahidrofurában - 20 °C és + 20 °C, rendszerint — 10 °C és + 10 °C, előnyösen -3 °C és +3 °C közötti hőmérsékleten, 1-15, rendszerint 2-8 órán át. A reagáltatához nem szükséges feltétlenül katalzátor alkalmazása, de a reakciót segíti egy Lewis-sav típusú katalizátor, például bór-trifluorid', alumínium-klorid, hidrofluorbórsav vagy szelén-dioxid jelenléte. 1-4 szénatomot tartalmazó diazo-paraffinokra példaképpen a diazometánt, diazo-etánt, diazo-propánt és a diazobutánt említhetjük. Ezek a diazo-paraffinok a megfelelő N-nitrozó-alkil-karbamidokból, N-nitrozóalkil-uretánsokból, N-nitrozó-alkil-szulfamidokból és N-nitrozó-alkil-N’-nitro-gaunidinekból állíthatók elő ismert módszerekkel, például a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel: „Organic Synthesis”, II. kiadás, 165. o. (1943) és III. kiadás, 119. o. (1955), a könyv a John Wiley and Sons, Inc. Amerikai Egyesült Államok-beli kiadó gondozásában jelent meg; Journal of Organic Chemistry, 13. 763 (1948); „Organic Synthesis”, IV. kiadás, 250. o. (1963); Chemische Berichte, 94. 2547 (1961); Canadian Journal of Research, 28B. 683 (1950); „Organic Synthesis”, III. kiadás, 244. o. (1955) és Journal of Chemical Society, 1935, 286. Egy diazo-paraffinnel végzet alkilezés lehetővé teszi a 11-helyzetű hidroxilcsoportnak olyan módon történő alkileződését, hogy az (la) általános képletű vegyületek 11-helyzetű konfigurációja ne 50 változzék meg. így például egy (la) általános képletű (- )-hidroxi-etánamid-származék így a megfelelő (Ib) általános képletű (- )-elkoxi-etánamid-származékká alakítható. Ugyanakkor a 11-helyzetre vontakoztatva egy (- )-alkoxi-etánamid-származé- - kot vagy egy (± )-epimerelegyet kúpunk egy'( + )hidroxi-etánamid-származékból vagy egy (±)-epimerelegyből. Az (la) általános képletű vegyületek a 11- és a 15-helyzetben egyaránt hidroxilcsoportot hordoz- 60 nak abban az esetben, ha Y jelentése — CH(OH) — CHj— csoport. Ebben az esetben a kétféle hidroxilcsoport eltérő reakcióképességére tekintettel lehetséges a 11-helyzetben levő hidroxilcsoportot szelektíven alkilezni. * 65 Az alkilezett termék védett amino- és iminöcsoportjairól a védőcsoportokat szokásos módon távolíthatjuk el, egy (1b) általános képletű alkoxietánamid-származékot kapva. így például ha a vé- 5 dőcsoport egy aralkoxi-karbonilcsoport, akkor eltávolítható szokásos katalitikus hidrogénezéssel atmoszférikus nyomáson. A reagáltatást egy alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban vagy ezek elegyében katalizátorként 10 palládium vagy platina jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatás egy sav, például sósav vagy ecetsav adagolásával gyorsítható. Ha Y jelentése — CH(OH) — CH2 — csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületek N-[4-(3- 5 amino-propil)-amino-butil]-2-(omega-guanidinobéta-hidroxi-zsírsav-amido)-2-helyettesített-etánamid-származékok, vagyis az (Ic) általános képlettel - a képletben R és n jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 4, akkor R jelentése hidrogénatomtól eltérő - jellemezhető vegyületek. Ha valámely (Ic) guanidinoű vegyület 15-helyzetű konfigurációja (S)- vagy (R)- és a vegyület a. 11-helyzetre vonatkoztatva epimerelegy, akkor a vegyület kromatográfiásan a kétféle 25 epimerre, azaz a (-f)-formára és a ( —)-formára szeparálható. E célra HPLC alkalmas. Jó eredményeket kapunk, ha például oszloptöltetként a M. Nagel Co. által Nucleosil C18 márkanév alatt szállított anyagot, míg eluálószerként acetonitrilt és 30 nátrium-pentán-szulfonátot tartalmazó foszfátpuffért használunk. Miként a korábbiakban ismertettüik, a 11-helyzetű hidroxilcsoport diazo-paraffinnel végzett alkilezése, majd HPLC-val végrehajtott szeparálás út- 35 ján egy optikailag aktív (Id)általános képletű N-[4- (3-amino-propil)-amino-butil]-2-(omega-guanidino-béta-hidroxi-zsíirsav-amido)-2-alkoxi-etánamid-származékot - a képletben R’ és n jelentése a korábban megadott - állíthatunk elő. Ha egy igy 40 kapott (Id) általános képletű vegyület 15-helyzetű hidroxilcsoportját dehidratálás útján eltávolítjuk vagy dezoxidáljuk, akkor egy optikailag aktív (le) általános képletű N-[4-(3-amíno-propil)-aminobutil]-2-[omega-guanidino-(alfa,béta-telítetlen)- 45 zsírsav-amido]-2-alkoxi-etánamid-származékot - a képletben R’ és n jelentése a korábban megadott - vagy egy optikailag aktív (If) csoportú N-[4-(3- amino-propil)-amino-butÜ]-2-[omega-guanidino(telített)-zsírsav-amiido]-2-alkoxi-etánamid-származékot - a képletben R’ és n jelentése a korábban megadott - kapunk. Az (le) általános képletű vegyületek előállítása során közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (Id) általános képletű vegyület amino- és'iminocsoportjait a korábbiakban említett védőcsoportokkal megvédjük, az így kapott védett származékot dehidrátálásnak vetjük alá és a védőcsoportokat eltávolítjuk. A dehidratálást például azzal az ismert módszerrel hajthatjuk végre, amikot diciklohexilkarbodiimidet használunk réz(I)- vagy réz(II)klorid jelenlétében [Journal of the American Chemical Society, 90. 3245 (1965)]. Ez a módszer azért előnyös, mert enyhe semleges körülmények között hajtható végre. A diciklohexil-karbodiimid fölöslege a reakcióidőt csökkenti. A kiindulási anyagok 7417 12
