187397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acilamino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
187 397 2 A 99. példa terméke olaj. IR spektrum: 3319 cm-1 (—CONH—) 1766 cm-1 (—O—CO—CH3) 1654 cm-1 (Amid I) 1611 cm-1 (Imin) 1527 cm-1 (Amid II). 1 155. példa 1 -metil-2- (3-klór-4-amino-benzoil-amino-metil) - -5- ( 2-fluor-fenil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása 4,9 g l-metil-2-(3-klór-4-acetamido-benzoilamino-metil)-5-(2-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepin, 5 ml 40%-os nátrium-hidroxidoldat, 50 ml víz és 100 ml metanol elegyét 15 percen át 65 °C-on keverjük. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, majd a metilén-klorid ledesztillálása után kapott nyersterméket éterből kristályosítjuk. Op.: 232 °C. Kitermelés: 3,8 g. 156. példa 8-hidroxi-l -metil-2- (4-metil-benzoil-amino-metil) - -5-fenil-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 6,1 g 8-metoxi-l-metil-2-(4-metil-benzoil-aminometil)-5-fenil-1H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és 30 ml 1,2-diklór-benzol oldatát a nedvesség kizárása mellett nitrogén atmoszférában 8,6 g diazabiciklo-oktán, 60 ml 1,2-diklór-benzol és 7,2 ml jódtrimetil-szilán oldatához csepegtetjük 10 perc alatt. A reakcióelegyet 24 órán át 180 °C-on keverjük, majd lehűtjük, 150 ml 10%-os sósavat adunk hozzá és 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet semlegesítjük és rr.etilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kromatográfiás úton tisztítjuk és hidrokloriddá alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk. Kitermelés: 4,3 g. Op.: 243-247 °C. 157. példa A racém 1,8-dimetil~2-[ ( 4-metil-benzoil) -amino-metil]-5- - (4-fluor-fenil)-l H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin rezolválása 100 g racém l,8-dimetil-2-[(4-metil-benzoil)amino-metil]-5-(4-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepint (op.: 93-96 ”C, 79. példa) 200 ml etanolban oldunk és 2 ekvivalens (-)-0,0’-dibenzo-il-L-borkősav-monohidrát kevés etanollal képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és kevés etanollal mossuk. A kapott terméket etanolból addig kristályosítjuk át, míg a forgatóképesség mái1 nem változik. Az összegyűjtött anyalúgokból a bázist híg nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk és ismét etanolban oldjuk. Az oldatot 2 ekvivalens ( +)-0,0’-dibenzoil-D-borkősav-monohidrát kevés etanollal képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot kristályosítás céljából szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, kevés etanollal mossuk és etanolból addig kristályosítjuk át, míg a forgatóképesség már nem változik. Az utolsó szétválasztó lépés előtt a két sóból a bázist híg nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk (optikai tisztaság 90%), kovasavgélen kromatografáljuk és 60 : 40 arányú etilacetát-ciklohexán elegygyel eluáljuk. A tisztított bázisokat (-)-0,0’-dibenzoil-L-borkősav-monohidráttal, illetve (+)- 0,0’;dibenzoil-D-borkősav-monohidráttal történő reagáltatással ismét sóvá alakítjuk és a kapott sókat etanolból átkristályosítjuk. A sókból a bázist ismét felszabadítjuk é§ 95: 5 arányú éter-etanol elegyből átkristályosítjuk. 3,5 g (—)-1,8-dimetil-2- [(4-metil-benzoil)-amino-metil]-,5-(4-fluor-fenilJ- 1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-bázist és 3,2 g (+)-1,8-dimetil-2-[(4-metil-benzoil)-amino-metil]-5-(4-fluor-feniI)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin bázist kapunk. Az optikai antipódok fizikai állandói az alábbiak: A (-)-bázis optikai tisztasága 97% (az optikai tisztaságot NMR-spektroszkópiás úton, trisz-[3- (heptafluor-propil-hidroxi-etilén)-d-kamfotato]európium-III-al, mint királis eltolódási reagenssel határozzuk meg). [aC = -58,8” (c = 1%, etanol). Op.: 170-172 °C. A (+ )-bázis optikai tisztasága 97%. [a]“ = -58,5” (c = 1%, etanol). Op.: 170-171 *C. 158. példa 8-amino-l-metil-2- (benzoil-amino-metil) -5-fenil--1 H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása % a) 8-fluor-1 -metil-2-(klór-metil)-5-fenil-1 H-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepin és 9-fluor-l-metil-3- klór-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-benzodiazocin keverékét (50 g, az la) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 220 ml dimetil-formamidban oldunk és 27,5 g nátrium-aziddal elegyítjük. Az elegyet 100 °C-ra melegítjük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk és a maradékot 200 ml metilén-kloridban és 200 ml vízben felvesszük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, kovasavgélen kromatografáljuk és 1 : 1 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Olajos bázis alakjában 13,2 g 8-azido-l-metil-2-(azido-metil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro-1,4-benZodiazepint kapunk. Ezt a terméket 200 ml etanolban oldjuk és 0,5 g Raneynikkelt adunk hozzá. Ezután 9 ml hidrazin-hidrátot adagolunk be és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A Raney-nikkelt leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridvíz elegyben felvesszük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a fenti módon feldolgozzuk. 10,7 g 8-amino-1 -metil-2-(amino-metil)-5-fenil-2,3-dihidro- 1,4-benzodiazepint kapunk. b) 10,7 g, az előző bekezdés szerint előállított 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
