187395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált béta-karbolin-származékok előállítáásra
1 187 395 2 velő redukálása a megfelelő aminovegyületté ugyancsak önmagában ismert módon történhet. Előnyös módszer a redukálás hidrogénnel, fémkatalizátor, például Raney-nikkel, finom eloszlású platina vagy megfelelő hordozóra, így szénre vagymészre felvitt palládium jelenlétében, légköri nyomáson és szobahőmérsékleten. Használható azonban például cink és sósav egymásra hatásából származó nascens hidrogén is. Az 1 általános képletű vegyületek 4-alkoxi-alkilcsoportjának kívánt esetben végzett átéterezését is önmagában ismeri módon végezhetjük el. A kiindulási anyagot feloldjuk poláros oldószerben, például acetónítrilben, dimetil-formamidban vagy l-metil-2-pirrolidonban, majd a szobahőfoknál nagyobb hőmérsékleten nátrium-jodiddal és trimetilklór-szilánnal reagáltatjuk. Az így kapott I általános képletű 4-jód-alkilvegyületet szintén önmagában ismert módon, nukleofil kicserélési reakciónak vetjük alá. Ehhez a kiindulási anyagot a megfelelő alkáli- vagy tetraalkil-ammónium-alkoholáttal, például nátriumetiláttal vagy kálium-metiláttal, adott esetben korona-éter, így 18-korona-6-éter, dicikIohexil-18- korona-6-éter, dibenzo-18-korona-6-éter hozzáadásával, inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban stb. hevítjük, előnyösen a reakcióelegy forráspontjáig. A 3-helyzetű észtercsoport átészterezését is önmagában ismert módon végezzük. A kiindulási anyagot valamely ROH általános képletű alkohollal, RONa általános képletű alkoholét katalitikus mennyiségének jelenlétében, 3-6 órán át reagáltatjuk 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten. Adott esetben savas katalizátor, így p-toluol-szulfonsav, hidrogén-klorid vagy réz(II)-klorid jelenlétében is elvégezhetjük az átészterezést ROH alkohollal. Az. í általános képletű vegyületnek a g) eljárás szerinti előállításához a megfelelő, A gyűrűjén halogénatommal, elsősorban klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált, I általános képletű ß-karbolin-3-karbonsav-alkilésztereket önmagában ismert módon foszforilezzük. Ebből a célból a kiindulási anyagot protonmentes oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, N-metil-pirrolidonban vagy hexametil-foszfor-triamidban oldjuk és a triaril-foszfinok csoportjához tartozó komplex nemesfém katalizátor, például palládium-tetrakisz-trifenil-foszfin és erős szerves bázis, például trietil-arain, piridin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében melegen, 50-140 aC-os hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk valamely dialkil-foszfittal, például dimetil-, dietilvagy dipropil-foszfittal. Az 1 általános képletű vegyületeknek a h) eljárás szerinti előállításához kiindulási anyagként ugyancsak az A-gyűrün halogénatommal szubsztituált p-karbo!in-3-karbonsav-alkilésztereket használunk. E célból a kiindulási anyagot protonmentes oldószerben, például N-metil-2-pirrolidonban vagy hexametil-foszfor-triamidban oldjuk, illetve szuszpendáljuk, majd valamely bázis, így di- vagy trialkil-amin, például dietil-amin, metil-etil-amin, trimetil-amin vagy trietil-amin, továbbá komplex nemesfém katalizátor, például palládium-biszftrifenil-foszfinj-diklorid, vagy palládium-bisz[tri-otolil-foszfinj-diklorid vagy trifenil-foszfin és palládium(II)-acetát elegy jelenlétében alkinilezzük R35- szubsztituált acetilénnel, szobahőfoknál nagyobb, előnyösen 40-150 °C-os hőmérsékleten. Célszerű réz(I)-sók, például réz(I)-jodid hozzáadása. Ugyancsak célszerű, ha a reagenseket levegő és nedvesség kizárásával reagáltatjuk. Ha R35 jelentése metilén-tetrahidropiranilcsoport, akkor a kapott I általános képletű vegyület híg ásványi savval, így kénsavval, sósavval vagy perklórsawal melegen hidrolizálható a megfelelő hidroxi-vegyületté, azaz propargilvegyületté. Az így kapott propargilvegyületet kívánt esetben aldehiddé oxidálhatjuk, például 3-oxo-l-propinilvegyületté. Erre alkalmas oxidálószer például a mangán-dioxid vagy a krómsav, megfelelő oldószerben. Mangán-dioxiddal végzett oxidálás esetén használhatók halogénezett szénhidrogének, így kloroform vagy diklór-metán, ketonok, így aceton vagy metil-ízobutil-keton, valamint piridin, továbbá ezek elegyei. A piridinium-dikromátos oxidálást halogénezett szénhidrogénekben, esetenként N-metil-2-pirrolidonban végezzük. Krómsawal végzett oxidálás esetén ecetsav hozzáadása is szükséges. Az előzőek szerint képződött propargilvegyületet tionil-kloriddal, szobahőmérsékleten klórozhatjuk is; ehhez nem kell oldószert használni, mivel a , tionil-klorid oldószer is. Az így kapott 3-klór-lpropinil-vegyület kívánt esetben ezt követően valamely trialkil-foszfittal a megfelelő 3-dialkoxi-foszforil-l-propinil-vegyületté alakítható a fent ismertetett eljárás szerint. Az előzőekben kapott 3-klór-l-propinil-vegyület azonban kívánt esetben piperidinnel, erős bázis jelenlétében, szobahőfok fölötti hőmérsékleten átalakítható a megfelelő 3-piperidino-l-propinilvegyületté is. Erős bázisként megemlíthető például az l,5-diazabiciklo-[5,4-0]-undec-5-en, etil-diizopropil-amin, diazabiciklo-nonén, diazabiciklooktán vagy kálium-terc-butilát, kálium-karbonát, porított kálium-hidroxid. Az I általános képletű vegyületeknek az i) eljárás szerinti előállításához a megfelelő, az A-gyűrűn aminocsoporttal szubsztituált ß-karbolin-3- karbonsav-alkilésztereket önmagában ismert módon, megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében, alkil-, alkenil- vagy alkinii-halogeniddel, -toziláttal vagy -meziláttal reagáltatjuk a szobahőfoktól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban. Erre a célra megfelel minden protonos és protonmentes oldószer, amely a reagensekkel szemben inert. Ilyen oldószerek például alifás alkoholok, például metanol, etanol és propanol, ketonok, például aceton és metil-izobutil-keton, éterek, például glikol-dimetil-éter és dietil-éter, ciklusos éterek, például tetrahidrofurán és dioxán, valamint más oldószerek, például formamid, dimetil-acetamid és N-metil-pirrolidon. Bázisként megfelel minden erős szerves bázis, így trietil-amin, dimetil-amino-piridin, etilén-diizopropil-amin, diazabiciklo-undecén, -nonén és -oktén. 5 10 15 20 25 30 35 40 t 45 50 55 60 65 8
