187394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(aminoalkil)-11-fenil -5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepinek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyaszati készítmények előállítására
1 2 , riumbórhidriddel R2 helyén metilcsoportot tartalmazó származékká átalakítjuk és kívánt esetben az I általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány kiterjed a fenti I általános képletű 5 vegyületeket tartalmazó depresszió ellenes készítmények előállítására is. 187 394 10 A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű 5-(amino-alkil)-11 -fenil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepinek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A képletben X hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot vagy R1 hidrogénatomot és R2 metil-csoportot jelent. A találmány tárgyát képezi továbbá az I általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó antidepressziós hatású gyógyászati készítmények előállítási eljárása. A 907 646 számú brit szabadalmi leírásban Wander A. egy dibenzodiazepin-származék, az 5-(3-dimetilaminopropil)-ll-fenil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin előállítási eljárását ismerteti. A vegyületet maleát alakjában állította elő. Ugyancsak Wander A. a 959 994 számú brit szabadalmi leírásban arról tájékoztat, hogy e vegyületek redukált alakjai, így például az 5-(aminoalkil)- 35 1 l-fenil-10,1 l-dihidro-5H-dibenzofb,e][l,4]diazepinek paraszimpatológikus, antihisztamin, szpazmolitikus, trankvilláns és pszichikai erősítő hatással rendelkeznek. Greig M. E. és mtsai egyes dibenzodiazepin ho- 40 mológok, nevezetesen a 2-klór-5-(dimetilaminöe-» til)-l l-fenil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin egéren tapasztalt anafílaxiás hatásáról számolnak be. [J. Med. Chem. 14, 2, 153. lap (1971)]. Vizsgálataink során azt találtuk, hógy a fent 45 meghatározott I általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói jó eredménnyel használhatók a depreszszió kezelésére. Gyógyászati szempontból elfogadható savaddi- 50 ciós sókon az I általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető sóit értjük. Ilyenek például az erős savakkal, például sósavval, kénsávval vagy foszforsavval vagy a gyenge savakkal, például fumársawal, maleinsawal, borostyánkő- 5& savval vagy ciklohexámsawal képzett sók. Az I általános képletű vegyületek antidepressziós hatását Englehardt és mtsai módszerével [J. Med. Chem. fl(2), 325 (1968)] mutattuk ki. Ezt a módszert, melyet régen a depresszió humán terápiájára 60 való alkalmasság kimutatására használtak, az alábbiak szerint alkalmaztuk. ICR-DUB törzshöz tartozó öt felnőtt nőstény egérnek 20 mg/kg dózisban intraperitoneálisan’beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 perc múlva gg tetrabenazin metánszulfonát ptotikus dózisát (32 mg/kg) adtuk be ugyancsak intraperitoneálisan. Újabb 30 perc múlva megfigyeltük, hogy az állatok 20 szeme teljesen le van-e zárva (ptózis) vagy sem. - Eszerint értékeltük a szer hatását. Minden vizsgált vegyületre meghatároztuk a tetrabenazin által egéren keltett depresszió gátlásához szükséges dózis ED50 értékét. A kiértékelést Litchfield és mtsai 25 módszerével [J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113 (Í949)] végeztük. A kapott eredmények alapján a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savad- 30 díciós sóik alkalmasnak bizonyultak a depresszió kezelésére. E célra az I általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal a kívánt dózist tartalmazó gyógyászati készítményekké, így oldattá, sziruppá, elixírré, tablettává, kapszulává, kúppá, porrá vagy más készítménnyé alakítjuk. Az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő a találmány szerint, hogy a) o-nitro-difenilamint 3-(l-ftalimido)-l-klórpropán oldatával reduktiven alkilezünk, a kapott V képletű N-[3-(l-ftalimido)-propil]-o-nitro-difenilamint redukáljuk, a kapott IV képletű N-[3-(lftalimido)-propil]-o-amino-difenilamint egy VII általános képletű, adott esetben szubsztituált benzoil-kloriddal, ahol X jelentése a fenti, reagáltatjuk, a kapott II általános képletű N-(3-ftalimido-propil)-o-benzamido-difenilamint, ahol X jelentése a fenti, gyűrűzárással dehidratáljuk, a kapott III általános képletű 5-(3-ftalimido-propil)-ll-fenil-5H- dibenzo[b,e][l,4]diazepint, ahol X jelentése a fenti, hidrazinnal és egy savval reagáltatjuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet, amely R1 és R2 szubsztituensként egyaránt hidrogénatomot tartalmaz, kivánt esetben ortohangyasav-trietilészterrel, majd nátriumbórhidriddel olyan. I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R1 hidrogénatom és R2 metil-csoport, és kívánt esetben az I általános képletű vegyületet ismert módon, savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a2) egy II általános képletű N-(3-ftalimidopropil)-o-benzamido-difenilamint, ahol X jelentése a fenti, gyűrűzárással dehidratálunk, és a kapott III általános képletű 5-(3-ftalimido-propil)-ll-fenil-2
