187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 ziót 2 órán át keverjük. Az ekkor képződő fekete szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot 500 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, és 300 ml híg nátrium-hidroxid oldatot adunk a szuszpenzióhoz. Ekkor emulziót kapunk, amelyet leszűrünk. Szűrés után a két fázis elkülönül egymástól. A metilénkloridos fázist kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot benzolban feloldjuk és egy 300 g florisillel töltött oszlopon átszűrjük a kis Rr értékű anyag eltávolitása végett. Az összes frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott anyag vékonyrétegkromatogrammja két fő komponens jelenlétét mutatja, melyek közül a kisebb Rf értékű van túlsúlyban. A maradékot benzolban feloldjuk és egy benzolban 600 g florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk. A nagyobb Rf értékű anyagot 1% acetont tartalmazó benzollal eluáljuk. Az így kapott oldatot bepároljuk, a maradékot benzollal elpépesítjük, és a terméket benzol-izooktán elegyből átkristályosítjuk. Ekkor 2,7 g terméket kapunk, amely 162-164 °C-on olvad. Elemi összetétele a C18H13C12N3C) képletre: számított: C 60,35%, H 3,66%, N 11,73%; talált: C 60,67%, H 3,67%, N 11,77%. 5. reakció [2-/ ( 3-amino-2~piridil) -amino J-fenil]-(3-klór-fenil) -metánon 35 g (0,152 mól) 2-amino-3'-klór-benzofenont és 23,4 g (0,182 mól) 3-amino-2-klór-piridint keverés közben 2 órán át melegítünk 180 °C-on. A forró olvadékot 110 °C-ra hagyjuk lehűlni, azután erőteljes keverés közben hozzácsepegtetünk. 100 ml forró toluolt. A reakcióelegyet keverés közben 30 °C-ig hagyjuk lehűlni, azután 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Ezután még 0,5 óráig keverjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük belőle. A szilárd anyagot metilén-kloridban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0,5 óráig keverjük, majd a metilén-kloridot szűréssel elválasztjuk. A terméket tartalmazó szilárd anyagot (25,4 g) részlegesen feloldjuk 150 ml forró metanolban. Az így kapott rendszert 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ekkor jeges vizet adunk hozzá, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot izopropanolban feloldjuk és aktív szénnel forraljuk. Az oldatot leszűrjük és betöményítjük. Ekkor 16 g (33%) kristályos első terméket kapunk. A kristályos anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, amikor is 119-120 °C-on olvadó téglavörös színű szilárd terméket kapunk. Elemi összetétele: számított: C 66,77%, H 4,36%, N 12,98%; talált: C 66,78%, H 4,42%, N 12,94%. 6. reakció [ 2-[ (3-amino-2-piridil)-amino ]-fenil]-(4-fluor-fenil)-metánon 35 g (0,163 mól) 2-amino-4'-fluor-benzofenont és 27 g (0,21 mól) 3-amino-2-klór-piridint keverés közben 2,5 órán át melegítünk 175—180 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 110 °C-ra hűtjük le, azután hozzáadunk 100 ml forró toluolt. Ezután 50 ’C ra hűtjük le és 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Az oldószeres fázist dekantáljuk, a visszamaradó fekete szilárd anyagot forró metanolban feloldjuk. A kapott oldat térfogatát felére csökkentjük, és a betöményített oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot kiszűrjük és á szűrőn kétszer mossuk metilénkloriddal szuszpendálva. Ekkor 22,5 g nyers szilárd anyagot kapunk. Ezt metanolban feloldjuk, az oldatot 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és betöményítjük. A kapott maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk, a második alkalommal aktív szénnel derítjük. 14 g (28%) narancsvörös színű szilárd termékei kapunk, amely 121,5-122,5 °C-on olvad. Elemi összetétele a C18H14N3OF képletre: számított: C 70,35%, . H 4,59%, N 13,67%; talált: C 70,23%, H 4,59%, N 13,64%. Az előbbi reakciókkal előállított intermedier vegyieteket a most következő 1. táblázatban foglaljuk össze* 1. táblázat Az intermedier vegyületek összefoglalása R -akti' "w általános képletű vegyületek Ar Y Z 1 QHH H 2 QHH 4— Cl 3 4 CH3 C6H4 H H 4 2-Cl-C6H4-H s— Cl 5 3—Cl—C6H4— H H 6 4 F C6H4 H H Az új fenil-szubsztituált pirido[l,4]benzodiazepin-vegyületek találmányszerinti eljárását az alábbi példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példákban bemutatott vegyületekel a 2 táblázatban foglaljuk össze. 1. példa 6-fenil-11 H-pirido[ 2,3-bJf 1,4 ]benzodiazepm 19,7 g (9,1 mól) 2-amino-benzofenon és 15,0 g (0,12 mól) 3-amino-2-klór-piridin keverékét nitrogén atmoszférában 190 °C-on melegítjük 1,75 órán át. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre h ütjük le, és 3n vizes nátrium-hidroxid és metilén-klorid között megosztjuk. A metilén-kloridos extrakiumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 32,7 g bepárlási maradékot benzolban feloldjuk, és benzolban florisillel töltőit oszlopon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
