187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 3. táblázat (folytatás) Példa Z Ar alk1 r,r2 TTBZa száma: * ed50 ch3 37 H 2-FC6H4 1 (CH2—ch—CH>) CH3; CH3 1,4 38 H 3-FC6H4 (CH2)3 CH3; CH3 0,18 31 H 2-tienil-(ch2)3-CH3; CH3 0,94 32 H 3-tienil-(ch2)3-CH3; CH3 1,85 30 H 2-CF3-C6H4-(CH2)3-CH3; CH3 10,0 Imipramine 0, 2-0,4 Clomipramine 0,4 Desipramine 0,2 Amitriptyline 0,9 Tetrabenazinnal indukált ptozis elleni védelem, ip. adagolás, a hatóanyagra szabad bázisra számolva. 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az lw általános képletü pirido[l,4]benzodiazepinek és e vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -alk'-NR'R2 általános képletü csoport, amelyben R1 és Rz hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent vagy R1 és R2 a közrezárt nitrogénatommal együtt 1-ftalimido-, 3° 1-piperidíl- vagy 4-morfolino-csoportot képez, alk1 jelentése pedig 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, Ar jelentése helyettesítet- Ien vagy egy szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szé- 35 natomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 2-piridil-, 2-tieníl- vagy 3-tienil-csoport, Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n jelentése nulla vagy 1, és ha n jelentése nulla, akkor a 40 szaggatott vonal kettős kötést jelent, azzal jellemezve, hogy 1. egy IV általános képletü halogén-amino-piridint, és egy III általános képletü amino-fenil-arilmetanont, ahol Ar és Z jelentése a fenti, vagy a két 45 vegyület IIW általános képletü reakciótermékét, ahol Z és Árjelentése a fenti, gyűrűzárásnak vetjük alá, miközben a reakció során képződő vizet eltávolítjuk, majd 2. a kapott la általános képletü pirido[l ,4]benzo- 50 diazepint, ahol Ar és Z jelentése a fenti, kívánt esetben nátrium-bór-ciánhidrinnel egy la—1 általános képletü vegyületté redukáljuk, melynek képletében Ar és Z jelentése a fenti, és 3. az I. vagy 2. lépésben kapott terméket kívánt 55 esetben egy halo-alk'-Q általános képletü vegyülettel, ahol Q jelentése rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1 -piperidil-, 4-morfolino- vagy 1-ftalimido-csoport, vagy (2) általános képletü csoport vagy halogénatom, és halo jelentése halogénatom, reá- 60 gáltatunk, és ha a keletkezett Ib általános képletü vegyületben n jelentése nulla, akkor a kapott vegyületet kívánt esetben nátrium-bór-cianohidrinnel redukáljuk, majd 4. a kapott Ib általános képletü vegyületet, ha 65 abban Q ftalimido-csoportot jelent, alkoholos hidrazin-hidráttal és egy savval reagáltatjuk, és ha a keletkezett Ic általános képletü vegyületben n jelen- 25 tése nulla, a kapott terméket kívánt esetben nátrium-bór-ciánhidrinnel redukáljuk, 5. a 4. lépésben kapott Ic általános képletü vegyületet kívánt esetben ortohangyasav-trietilészterrel reagáltatjuk az Id általános képletü metánimid-észter képződéséig, majd a metánimidésztert nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, és a kapott le általános képletü vegyületet, ha annak képletében n jelentése nulla, kívánt esetben nátriumbór-ciánhidrinnel redukáljuk, 6. a 3. lépésben kapott Ib általános képletü vegyületet, ha abban Q jelentése klóratom, egy dialkil-aminnal Ib-3 általános képletü vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Ar, Z, alk1 és n jelentése a fenti, V. az 1. vagy 2. lépésben kapott terméket kívánt esetben alkil-halogeniddel reagáltatjuk és így olyan (Iw képletü vegyületeket kapunk, melyeknél R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd azokat az (Iw képletü vegyületeket, melyeknél n értéke 0, kív ánt esetben nátrium-bór-ciánhidrinnel redukáljuk, és kívánt esetben a kapott IÄ általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Iw általános képletü vegyületek szűkebb körét képező IA általános képletü pirido[l,4]benzodiazepinek előállítására, ahol Ar jelentése helyettesítetlen vagy egy szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletü halogén-amino-piridint és egy III általános képletü amino-fenil-aril-metanont, ahol Ar és Z jelentése a fenti, vagy e vegyületek IIW általános képletü reakció termékét, ahol Z és Árjelentése a fenti, gyűrűzárásnak vetjük alá, a reakció során képződő vizel eltávolítjuk, és a kapott la általános képletü pirido-17
