187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 A találmány tárgya eljárás az új Iw általános képletíi fenil-szubsztituált pirido[l,4]benzodiazepinek valamint e vegyületek savaddíciós sóinak, továbbá az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A képletben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy -aik'-NR1 R2,általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 hidrogénatomot, t-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent vagy R1 és R2 a közrezárt nitrogénatommal együtt l-ftalimido-, 1-piperidil-, vagy 4-morfolino-csoportot képez, alk1 jelentése pedig 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport, Árjelentése helyettesi tetlen vagy egy szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénalomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 2-piridil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport, Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n jelentése nulla vagy 1, és ha n jelentése nulla, akkor a szaggatott vonal kettős kötést jelent, A találmány tárgyát képezi az Iw általános képletű vegyületeket, illetve azok savaddíciós sóit hatóanyagként tartalmazó antidepressziós hatású gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. Hasonló vegyületek ismeretesek a szakirodalomból. így a 907 646 sz. brit szabadalmi leírásban Wander A. olyan dibenzodiazepineket ismertet, amelyek szénatomhoz kapcsolódó fenílcsoporttal és a fenilgyűrüket összekötő nitrogénatomhoz kapcsolódó aíkil- vagy amino-alkil-csoporttal vannak helyettesítve. Greig M. E. és mtsai az előbb említettekhez hasonló dibenzodiazepineket írnak le, és megállapítják róluk, hogy jól használhatók anafilaktikus sokk kezelésére [J. Med. Chem. 14, 2, 153 (1971)]. A 73/43 520 sz. japán szabadalmi leírásban (C. A. 80: 133 501 n) 6-fenil-2,3,4,4a-tetrahidro-l 1H- pirido[2,3-b]-[ 1,4]benzodiazepinek ismertetése található. Ezek a vegyületek antikonvulzív hatással rendelkeznek. Előállításukat példaként 2-aminobenzofenonokból és omitinből kiindulva mutatják be. A találmány szerinti eljárással előállított Iw általános képletű vegyületek egy része antidepressziós hatásánál fogva a depresszió kezeléséhez használható hatóanyagként, más része pedig más Iw általános képletű vegyületek előállitásához használható intermedierként. A diazepin-vegyületek gyűrűzárással való képződése előtt a reakcióelegyben a IIW általános képletű [2-[(amino-piridil)-amino]-feníl]-aríl-metanon származékok képződnek. A képletben Ar és Z jelentése azonos a fent megadottakkal. Ezek az intermedierek (vagy prekurzorok) és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik szintén rendelkeznek antidepressziós hatással, így alkalmazhatók a depresszió kezelésére. A képletekben előforduló szimbólumok meghatározásában említett egyes kifejezések jelentését az alábbiakban értelmezzük. Az „alk1” kifejezésen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített alkiléncsoportot értünk, így például inetilén-, etilén-, propilén-, 1,2-propilén-, vagy 1,3-butilén-csoportot. Az (1-4 szénatomos)-alkií-csoporton például etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoportot értünk. A „halogénatom” jelentése a leírásban fluort, klór-, bróm-, vagy jódatom, elsősorban azonban klór-, bróm- vagy fluoratom. Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókon a találmány szerinti eljárással előállítható pirido-benzodiazepineknek melegvérű állatok által fiziológiai szempontból elviselhető savakkal képzett sóit értjük. A sóképző savak lehetnek erős savak, így például sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy gyenge savak, így például fumársav, maleinsav, borostyánkősav, oxálsav és hasonlók. A találmány szerinti vegyületek antidepressziós hatását Englehardt E. L. és mtsai módszerével [J. Med. Chem. 11 (2), 325 (1968)] mutattuk ki. Ezt a módszert, melyet régen a depresszió humán terápiájára való alkalmasság kimutatására használtak, az alábbiak szerint alkalmaztuk. ICR-DUB törzshöz tartozó öt felnőtt nőstény egérnek 20 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 perc múlva tetrabenazin (metán-szulfonát alakjában) ptotikus dózisát (32 mg/kg) adtuk be ugyancsak intraperitoneálisan. Újabb 30 perc múlva megfigyeltük, hogy az állatok szeme teljesen le van-e zárva (ptózis) vagy sem. Eszerint értékeltük a szer hatását. Minden vizsgált vegyületre meghatároztuk a tetrabenazin által egéren keltett depresszió gátlásához szükséges dózis ED so értékét. A kiértékelést Litchfield és mtsai módszerével [J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113 (1949)] végeztük. Az állatkísérletek során azt tapasztaltuk, hogy az olyan Iw általános képletű vegyületek esetén, amelyek képletében R jelentése -alk'-NR'R2, melyben R1 és R2 jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy hidrogénatom, az antidepressziós hatást csekély mértékű antihisztamin, antikolinerg és kardiotoxikus mellékhatás kíséri. A depresszió kezelése szempontjából előnyös pirido-benzodiazepineket az alábbi táblázatban foglaljuk össze, utalva annak a példának a számára, amelyben az illető vegyület előállítását szemléltetjük. "A ^fá 3 A hatóanyag (szabad bázis) ma____________________.________________ 9 1 l-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]r6-fenil-11 H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin 23 6-(4-fluorfenil)-ll-[3-(N,N-dimetil-amino)• -propil]-l lH-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin 25 6-fenil-11 -(3-amino-propil)-11 H-pirido{2,3--b][ l ,4] benzodiazepin 27 11 -[3-(N-metíl-amino)-propil]-6-fenil-11H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin 34b 6-(2-klór-fenil)-ll-{3-(N,N-dimetil~amino)-propil]-11H -pirido[2,3-b][ 1,4]-benzodiazepin. 5 1C 15 20 25 30 35 40 > 45 50 55-60 65 2
