187386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
1 2 . 187 386 A fentiek szerinti, hidrogénezés segítségével vég- 1 zett kicserélési reakció ismert (pl. Houben-Weyl, 4. kiadás (1965) V/4, 773 oldaltól, továbbá IV. kötet, 364 oldaltól). A W helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) 5 általános képletű vegyületek előállítására a fent említett megoldáson kívül olyan módon is eljárhatunk, hogy olyan (la) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol a képletben W jelentése klórvagy brómatom, Y jelentése hidrogenelitikusan le- 10 szakítható csoport és R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Fenti vegyületek hidrogénezése ismert módon megy végbe: a W helyében álló halogénatom és az Y helyében álló hidrogenelitikusan leszakítható csoport egy lépésben hidrogénatommal helyettesít- 15 hetők. Az (la) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) és (IV) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése hidrogenelitikusan leszakítható csoport - reagáltatunk. 20 A (VI) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben ismert módon állíthatók elő; azok a (VI) általános képletű kiindulási anyagok, ahol W és T jelentése klór- vagy brómatom a (XI) általános képletű hidrazin-származékokból állíthatók 25 elő, mukoklórsawal, mukobrómsavval vagy a megfelelő klór-bróm vegyülettel való reakció útján. (Katritzky, Boulton: Advances in Heterocyclic Chemistry (1968 9, 235-236)). A mukoklórsawal végzett reakciót az A reakcióvázlattal szemléltet- 3° hetjük. A kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű diaminok előállítására valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy ezek elegyét egy (VII) általános képletű vegyülettel (a 35 képletben X jelentése hidrogénatom, vagy hidrolitikusan leszakítható védőcsoport, mint acetil vagy más acil-csoport) reagáltatunk. A műveletet általában megfelelő oldószerben vagy diszpergálószerben végezzük. A kiindulási anyagok oldására, illet- 40 ve diszpergálására az alábbi folyadékok vehetők figyelembe: víz, aromás szénhidrogének, mint például benzol, toluol, xilol; ketonok, mint például aceton, metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, 45 mint például kloroform, széntetraklorid, klórbenzol, metilén-klorid; éterek, mint például tetrahidrofurán vagy dioxán; szulfoxidok, mint például dimetil-szulfoxid; tercier-savamidok, mint például dimetil-formamid, vagy N-metil-pirrolidon. Oldó- 50 szerként célszerűen poláros oldószert, így például alkoholokat alkalmazhatunk. Az alkoholok közül figyelembe jöhetnek: metanol, etanol, izopropanol, valamint terc-butanol stb. A reakciót 20 °C és az oldószer forráspontja 55 közötti hőmérsékleten végezzük, általában 60 és 100 'C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Célszerű a kiindulási vegyületként alkalmazott (VII) általános képletű vegyületet 1-szeres vagy adott esetben akár ennél nagyobb moláris feleslegben használni 60 és a kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyülethez oldat vagy szuszpenzió formájában adni. A (II) ill. (Ill) és (VII) általános képletű vegyületek mólaránya 1:1-1:10 vagy adott esetben ennél nagyobb. A (III) általános képletű vegyületek g5 esetében a reakciót valamely savmegkötőszer, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát stb. jelenlétében végezhetjük. Savmegkötőszer alkalmazása nélkül a (IX) általános képletű vegyületek hidrogén-halogenidjeihez jutunk. ‘ Abban az esetben, ha az X helyében a (VII) általános képletű vegyületekben védőcsoport van, valamely (X) általános képletű vegyületet kapunk, amelyről a védőcsoportot ismert módon, így például acil-csoport esetében, hidrolízissel leszakíthatjuk. A W helyében hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása ismert [Elderfield R.: Heterocyclic Compounds (1957) 6. kötet 130. oldal], kiindulási anyagként 4,5-dibrómpiridazinon (3)-t alkalmaznak. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket ismert módon, például a megfelelő fenoloknak epiklór-hidrinnel való reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű alkilén-diaminok optikailag aktív alakjait ismert módon választhatjuk szét, így például az (I) általános képletű vegyületek racemátját valamely optikailag aktív sawal reagáltatok, majd a kapott só-elegyet frakcionált kristályosításnak vetjük alá; ehhez a művelethez megfelelő hígító vagy oldószert, így például etanolt használunk. Ezután az optikailag aktiv alkilén-diamidot egy bázis segítségével sójából felszabadítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív származékát oly módon is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként optikailag aktív (III) vagy (IX) általános képletű vegyületet használunk. Ezeket az optikailag aktív kiindulási vegyületeket ismert módon a racemát szétválasztásával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sói értékes gyógyászati tulajdonsággal rendelkeznek. Elsősorban jelentős ß-adrenalitikus hatásukat említjük meg; ezenkívül a találmány szerinti vegyületek kardioszelektivitást is mutatnak, vagyis a vegyületek jobban blokkolják a kardiális ß-receptorokat, minta perifériális receptorokat, pl. a tüdőizomzatban lévő ß-receptorokat. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek erőteljesen a-litikus, antiarritmiás és vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Ennek következtében a vegyületek alkalmasak a szívpanaszok és a szívbetegségek, mint az angina pectoris és szívarritmiák kezelésére, ezenkívül a magas vérnyomás gyógyítására anélkül, hogy a beteg tüdejét a kezelés kedvezőtlenül befolyásolná. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek lényegesen kedvezőbb gyógyászati hatást mutatnak, mint a 2.819.629 sz. NSZK-beli közzétételi iratban ismertetett rokon szerkezetű vegyületek. A találmány szerinti piridazin-származékokat gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk és a humán gyógyászatban alkalmazzuk. A gyógyászati készítmények a hatásos dózisban jelenlévő hatóanyag vagy hatóanyagok mellett ismert, gyógyászatiig megfelelő hordozó vagy adalékanyagot tartalmaznak. A hordozóanyagok közül említjük meg pl. a vizet, növényi olajat, keményítőt, zselatint, tejcukrot, magnézium-sztearátot, viaszt, vazelint stb. Adalék -5
