187384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidinonok előállítására
1 ] 87 384 2 Minden paramétert közvetlen írókészülékkel regisztráltuk. A véralvadás meggátlására az állatokban 20°o-os polidiolban oldott 10 mg/kg polietilénszulfonsav-nátriumot intravénásán adtunk be. A vizsgálandó vegyületeket mindenkor 3-4 kutyába intravénásán adtuk be. A következő táblázatban a talált értékeket foglaltuk össze. \‘ou> üld Inlravcnás adag mg kg A közepes artériás vérnyomásra gyakorolt hatás (ligáim) Öss/e- S/iv- húzódó ritmus képesség lassulása csökkenése (I perc) (dp dt max) Időtartam (perc) A 0,5-20'- 8- 21-33 55 B 1.0- 16/-24-28- 17 45 C 1.0 + 1- 3- 22- 14 36 D 1.0- 5/- 2- 30-27 40 P 1.0- 13-14-11- 14 36 F 1.0-11-18-23-23 63 2. Izolált tengerimalac szívpitvar összehúzódóképességi erejére és frekvenciájára gyakorolt hatás 5 A kísérleteket 4-5 izolált, spontán szíwerésű tengerimalac szívpitvarokkal végeztük, mindegyik vizsgált vegyülettel 30 °C-os tiróda oldatában karbogénnel átbuborékoltatva. A feszültség regisztrá- 1Q lását Grass-féle poligráfon izometrikusan, nyúlásmérő bélyeg segítségével végeztük. A vegyületeket a szervfürdőbe fokozatosan halmozódva, növekvő koncentrációban adagoltuk, és az egyes koncentrációfokozatok között mindig 10 percnyi időközöket 1 tartottunk. Aa vízben való nehezen oldhatóság miatt a hígítások előállításakor mindig 1%-os polidiol oldatokból indultunk ki, ezt a tiródaoldatban tovább hígítottuk. A polidiolnak így elért 1:1000 végkoncentrációja a szervfürdőben farmakológiailag 20 hatástalan. A talált értékeket a következő táblázatban foglaltuk össze. Vegyület (g;liter) Összehúzódóképesség, O / O Frekvencia, % 10" 310" 10" 310" 10" 310" 10" 3 10 5 A-4,3-11,4-20,8-46,8-5,5- 6,2- 14,0-32,7 B-4.7- 9,0-27,5-49,1-3,6- 12,7-28,4-53,3 C-7,5- 16,5- 34,6-62,6-3,5- 10,2-23,6-42,5 D-3,3- 8,7- 18,0-35,4-4,6- 10,6-24,6-42,4 E-3,2- 9,3-16,1-30,6-3,1- 6,6-17,8-28,5 F-3,0- 4,4- 9,4-27,3-4,1-10,5-23,3-38,6 3. A heveny toxicitás meghatározása A vizsgálandó vegyületek heveny toxicitását egerekben intravénás beadás után 14 napig tartó megfigyeléssel határoztuk meg. Vegyidet Heveny toxicitás A 35 mg/kg intravénás adag hatására 5 állat közül egy sem pusztult el B 35 mg/kg intravénás adag hatására 5 állat közül egy sem pusztult el C 35 mg/kg intravénás adag hatására 5 állat közül egy sem pusztult el E 35 mg/kg intravénás adag hatására 5 állat közül egy sem pusztult el F 35 mg/kg intravénás adag hatására 5 állat közül egy sem pusztult el Farmakológiai tulajdonságaik alapján tehát a találmány szerint előállított új vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik a koszorúérbetegségek és a magas vérnyomás kezelésére különösen alkalmasak. Gyógyszerekként való alkalmazásra - adott esetben más hatóanyagokkal kombináltan - a szokásos gyógyszerészeti készítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, ampullákká, cseppekké vagy végbélkúpokká dolgozhatók fel. Az egyes adagmennyiség felnőtteknél intravénás beadás esetén naponta 2-3-szor 20-50 mg és perorális beadás esetén 50-250 mg lehet. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. Az új vegyületek kémiai szerkezetét infravörös, ultraibolya, magmágneses rezonancia spektrumok vizsgálatával és elemi összetételük meghatározásával állapítottuk meg. A példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 45 A kiindulási vegyületek előállítása A ) példa 2-( 4-Hidroxi-fenil)-3-metil-6-metoxi-3,4-dihidro-kinazolin-4-on 50 a) 2-(4-A cetoxi-fenil) -6-metoxi~3,1 -benzoxazin-4-on 16,7 g (0,1 mól) 5-metoxi-antranilsavat 100 ml piridinben feloldunk és az oldathoz hűtés és keverés közben 23,8 g (0,1 mól + 20%) 4-acetoxi-benzoil- 55 kloridot adunk. A reakció 2 óra alatt teljessé válik, ekkor a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 164-166 °C. Kitermelés 20,2 g (65%). 60 Elemi összetétel: C17Hi3N05 (311,28) képlet alapján: számított: C 65,59, H 4,21, N 4,50%, talált: C 65,51, H 4,27, N 4,58%. 4
