187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 0,1 g (S)-4-(4-fluor-fenoxi)-l-{[(4-fenil-butil)hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin 0,37 ml 1,0 n lítium-hidroxid oldattal készült oldatát átengedjük 20 ml lítium-ciklusú ioncserélő gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat finompórusú szűrőn megszűrjük, és az oldószer nagy részét vákuumban eldesztilláljuk. Az eluátumot liofilizáljuk, és utána 24 óráig vákuumban 100 °C-on melegitjük. így 0,017 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidrátként, amelynek olvadáspontja 250 °C felett van. 21. példa (S)-4-(4-Fluor-fenoxi)-l-{[ (4-fenil-butil) -hidroxi-foszfinil)-acetil}-L-prolin-dilitiumsó 22. példa ( cisz)-!-{[ Etoxi- ( 4-fenil-butil) -foszfinil]-acetil'}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil) -észter A) ( cisz) -1 -(terc-Butoxi-karbonil)-4-metoxi-L- prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter. 5.0 g /mzJ-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-metoxi- L-prolin-ciklohexil-ammóniumsót 50 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal a szabad savvá alakítva, és etil-acetáttal extrahálva 3,9 g anyagot kapunk. A szabad sav, 2,2 g (klór-metil)-pivalát és 1,7 g vízmentes kálium-fluorid 20 ml dimetilformamiddal készített elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az oldatot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 2 x 20 ml vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szárítás előtt hexánnal eldörzsöljük, így végül 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 88-90 °C. B) 4-Metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-tozilát só. 3.0 g /mz,)-l-(terc-butoxi-karbonil)-4-metoxi- L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter és 1,5 g p-toluolszulfonsav 50 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,3 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és 210 kPa (30 psi) nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A művelet közben kiváló terméket szűrés előtt acetonban oldjuk. Az oldószert vákuumban eldesztillálva olajat kapunk, amely fokozatosan megszilárdul. Az anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük, és kiszűrjük. így 2,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 116-118 °C. C) (ráz/-l-{[Etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter. 1,9 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav 25 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát keverés közben 0 °C-ra hűtjük, és argongáz alatt 1,1 g N,N'karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az oldatot 1 óra keverés után 1,04 ml trietil-aminnal elegyítjük, és a jeges fürdőt eltávolítjuk. Egy másik oldatot készítünk 2,8 g 4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloximetil)-észter-tozilát 25 ml vízmentes acetonitrilben való oldásával, és ezt hozzáadjuk az előbbi oldathoz. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, utána az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk, és vákuumban bepárolva 2,4 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot egy másik kísérletből származó 1,1 g nyerstermékkel egyesítjük, és aceton/ etil-acetát (3:1) eleggyel kromatografálva 2,9 g terméket kapunk. Az analízis eredménye a C2eH40NPO8 x H20 összegképletre: számított: C% 57,44; H% 7,72; N% 2,57; mért: C% 57,87; H% 7,49; N% 2.47. 23. példa (cisz)-l-{[(4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfiniI]-acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pívaIoiIoxi-metil)-észter 2,9 g /ráz/-l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfiniI]acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1,0 g bróm-trimetil-szilánt, majd szobahőmérsékleten 16 órát keverjük argongáz alatt. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, és fölöslegben lévő telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal elegyítjük. A vizes részt 6 n sósavoldattal 1,5 pH-ra savanyítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 1,4 g terméket kapunk. Az analízis eredménye a C24H34N08P x y2 H20 összegképletre: számított: C% 57,13; H% 6,99; N% 2,76; mért: C% 56,54; H% 7,98; N% 2,66. 24. példa (cisz)-/-// (4 Fenil-butil)-hidroxi-foszfnil]-acetil}-4-metoxi-L -prolin- (pivaloiloxi-metil) részter-lítiumsó 1,36 g frázj-l-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil}-4-metoxi-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)észtert oldunk 4 ml dioxánban, és lehűtjük 15 °C-ra, mialatt hozzáadunk 27,2 ml 0,099 n lítiumhidroxid oldatot. A hőmérsékletet az adagolás alatt 5 °C-ra csökkentjük. Az oldat liofilizálása után 1,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 81-85 T. 25. példa (transz)-/-// Etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-4-metoxi-L-prolin- (pivaloiloxi-metil) -észter A 22. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként /transz)-1 -(terc-bu toxi-karbonill^metoxi-L-prolin-ciklohexil-ammóniumsót használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az analízis eredménye a C26H40NO8P x 1,0 H20 összegképletre: számított: C% 57,44; H% 7,79; N% 2,57; P% 5,70; mért: C% 57,07; H% 7,37; N% 2,75; P% 5,4. 5 0 5 30 25 .10 15 40 45 50 55 60 65 8
