187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 2. példa (S)-7-{[ ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[ 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav-metil-észter. 3,44 g (S)-7-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8- karbonsav-metil-észtert és 15 ml diklór-metánt mérünk be egy lombikba argonatmoszférában. Gáztömör fecskendővel 1,5 ml bróm-(trimetil)-szilánt adagolunk a lombikba, amelynek tartalmát körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. Utána 50 ml etil-acetátot és 10 ml vizet adunk a lombikba, és 30 percig kevertetjük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, és áttöltjük egy választótölcsérbe. A szerves réteget 2 x 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, majd az extraktumot 1,0 pH-ra savanyítjuk, így kiválik termék, amelyet etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. így 2,99 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. Md = _19,8° (metanol). 3. példa (S)-7-{[ ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[ 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav 2,99 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8- karbonsav-metil-észtert és 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot kevertetünk 30 percig szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, és a vizes fázist tömény sósavoldattal 1,0 pH-ig savanyítjuk. Az oldatból szilárd anyag válik ki olajjal együtt. Ezt etil-acetáttal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk, így 2,74 g cím szerinti vegyület marad vissza, amelynek olvadáspontja 105,5-107 °C. 4. példa (S)-7-{[ (4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro] 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav-dilitiumsó 2,74 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8- karbonsavat 10,6 ml 1 n lítium-hidroxidban oldva átengedünk egy 80 ml lítium-ciklusú AG50WX8 ioncserélő gyantával töltött oszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat finompórusú szűrőn átszűrjük, és az oldószer nagyrészét eldesztilláljuk. Az eluátum liofilizálásával 2,53 g cím szerinti vegyületet kapunk porként. A termék 2 mól vizet tartalmaz, és fajlagos forgatóképesége [ct]D = -13,2° (c = 13,5 mg/ml; metanol). Olvadáspont: 222-225 °C (liofilizálás után). 5. példa ( S)-I-{[ Etoxi- ( 4-fenil-bulil)-foszfinil ]-acetil}-4- -hidroxi-L-prolin-metil-észter 1,71 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav, acetonitril és 0,97 g N,N'-karbonil-diimidazol elegyét argongáz alatt 0 “C-on 1 órát keverjük. Acetonitrilben felszuszpendálunk 0,006 mól (S)-4-hidroxiprolin-metil-észtert, hozzáadjuk a reakcióelegyhez, és szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Az oldószert eldesztilláljuk, és a kapott olajat etil-acetátban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk, így 2,23 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 6. példa ( S)-4-Azido-l-{[ etoxi- (4-fetiil-butil)-foszfinil]-acetilj-L-prolin-metil-észter 2,0 g (S)-l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-4-hidroxi-L-prolin-metil-észter, 2,57 g trifenil-foszfin, 12 ml 2,1 n benzolos azoimid oldat (> 5 ekvivalens) és vízmentes acetonitril elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 30 perc alatt 1,71 g dietil-azodikarboxilát 5 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakció 18 óra múlva még nem ment teljesen végbe (amint a vékonyrétegkromatogramon látható), ezért 1 ekvivalens trifenil-foszfint, 1 ekvivalens dietil-azodikarboxilátot és 6 ml 2,1 n azoimid oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakció 4 óra múlva teljesen végbemegy. Az azoimidet nitrogéngáz átbuborékoltatásával kiűzzük, és az oldatot oldószermentesítve olajat kapunk. Az olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk; először etil-acetáttal, majd 3% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk. 7. példa ( S)-4-Azido-l-{[ ( 4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-metil-észter 1,60 g (S)-4-azido-l-{[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-L-prolin-metil-észter, vízmentes diklórmetán és 0,85 g bróm-(trimetil)-szilán elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 19 óra múlva további 1 ekvivalens bróm-(trimetil)-szilánt adunk, és a keverést 2 órát folytatjuk. A fölösleges bróm-(trimetil)-szilánt és a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát/víz eleggyel 15 percig kevertetjük. A rétegeket elválasztjuk, és az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat tömény sósavoldattal 1,0 pH-ra savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd nátriumklorid oldattal mossuk,a nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 5 10 15 2Ó~ 25 30 \ 35 40 45 50 55 50 55 4
