187376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandinok előállítására

1

187 376

2

Találmányunk új prosztaglandinok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletü új prosztaglandinok (mely képletben R jelentese hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására.

Találmányunk továbbá az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására és gyomornedvkiválasztás gátlására történő felhasználására vonatkozik.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú,

1-7 szénatomos alifás szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy butii-csoport).

A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben R a fenti jelentésű) valamely acetilezőszerrel kezelünk és kívánt esetben egy kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü karbonsavat gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.

Az eljáráshoz bármely szokásos acetilezőszer felhasználható. E célra pl. ecetsavat vagy reakcióképes származékait (pl. ecetsavanhidridet vagy acetilhalogenideket) alkalmazhatunk. A reakciót az acetilezési reakcióknál szokásos körülmények között végezhetjük el. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, általában szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson dolgozhatunk, azonban ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is elvégezhetjük a reakciót. A szokásos hőmérséklet-tartomány -10 °C és 50 °C közötti érték.

Az (I) általános képletü vegyületek gyomorsavkiválasztás-gátló szerekben a gyomorhiperaciditás megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek kiválasztásgátló hatása szignifikáns mértékben hosszabb ideig tart mint a (II) általános képletü vegyületek megfelelő aktivitása. Ezt a hatást egyértelműen alátámasztja az a tény, hogy amennyiben valamely (I) általános képletü vegyületet adunk be, a gyomorban a savkoncentráció és savkiömlés szignifikáns mértékben hosszabb időn át csökken, mint egy (II) általános képletü vegyület beadagolása esetében.

Az (I) általános képletü vegyületek hosszabb időn át kifejtett gyomomedvkiválasztás-gátló hatását és a gyomor-hiperaciditást csökkentő aktivitását oly módon igazoljuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható (8R, 11R, 12S, 15R,5Z, 13E)-15-acetiloxi-11,16,16- trimetil-9-oxo-5,13-proszta-5,13-dién-1 -sav (A- vegyület) hatását a megfelelő ismert 15-hidroxivegyület - azaz a (8R,11R,12S,15R,5Z,13E)-15- hidroxi-11,16,16-trimetil-9-oxo-proszta-5,13-dién-1-sav (B-vegyület) aktivitásával hasonlítjuk össze A két teszt-vegyületet akut gasztrikus fisztulás patkányokon adjuk be.és a teszt módszert az alábbiakban ismertetjük: a kísérlet napján éheztetett nőstény patkányokat (átlagsúly 250 g) sebészeti úton katéterezünk az alábbi helyeken:

a Véna cava inferiórisban (a nátrium-kloridoldat állandó infúziója és a teszt-vegyületek adagolása céljából);

az epevezetékben (az epe és hasnyálmirigy kiválasztás elvezetése céljából, melyek a gyomorba viszszafolyva a gyomor tartalmát szennyezhetik);

a gyomorbemenetnél (a kísérlet alatt kistérfogatú víz infúziója céljából);

a gyomorkimenetnél (a gyomortartalom összegyűjtése és a pH mikroelektród segítségével történő állandó figyelése céljából).

A kísérlet napján a gyomrot a teszt-vegyület beadása előtt vízzel 60 percen keresztül átöblítjük Ebben az alap-időszakban a gyomomedv pH-ja (lo perces időközökben mérve) minden állatnál kb.

1,5. Az alap-időszak után a teszt-vegyületet polietilénglikol-400-ban oldjuk, az oldatot intra-gasztrikus úton beadjuk és 180 percen át folyamatosan mintákat veszünk. A minták térfogatát, teljes savkoncentrációját (w-ekv/ml) és összsavkiömlését 10 perc alatt (/t-ekv/10 perc) meghatározzuk.

A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

I. táblázat

Prosztaglanclinok kíválasztásgátló aktivitása akut fisztulás éber patkányon

Perc

B-vegyület A-vegyület 10 jug/kg testsúly

B-vegyület A-vegyület 10 ^g/kg testsúly

N=

7

6

7

6

Koncentráció (/i-ekv/ml)

Kiömlés (/r-ekv/10 perc)

Perc

Gátlás, %

Gátlás, %

Gátlás, %

Gátlás, %

20

62 (5)*

34 (16)

69(3)

39 (14)

30

67(6)

91,(9)

72(2)

91 (9)

40

58 (6)

70(14) J

68 (6)

69 (17)

50

59 (5)

50(17)

73(2)

43 (20)

60

43(5)

67(21)

78 (7)

73 (17)

70

45 (5)

67 (21)

71 (3)

74 (17)

80

44(6)

67 (21)

77(7) v

79(16)

90

25 (13)

80 (20)

57 (17)

80 (20)

100

67 (20)

60 (25)

110

60(24)

68 (20)

120

67 (20)

72 (20)

130

80 (19)

80 (20)

140

100(0)

100 (0)

150

72 (17)

92 (5)

160

80 (16)

82(18)

170

80(16)

80 (20)

180

67 (33)

71 (29)

A zárójelben lévő értékek a standardhibára vonatkoznak.

A teszt-vegyületek aktivitását az intra-gasztrikus adagoláson kívül nem-érzéstelenített, akut gasztrikus fisztulás patkányokon intraduodenális és intravénás adagolás mellett is meghatározzuk. Az intraduodenális adagoláshoz a teszt-vegyületeket polietilénglikol-400-ban oldjuk. Az intravénás adagoláshoz trimetilol-nitrometán/etanol-oldatot alkalmazunk. Az A-vegyület 10 /rg/kg testsúly intra-gasztrikus dózisban határozott kiválasztásgátló hatást fejt ki. A hatás időtartama legalább 3 óra és lényegesen hosszabb a B-vegyületnél megfigyelt értéknél. A fenti dózisban és adagolási mód mellett az A-vegyület a pH-ra határozott hatást fejt ki, azaz a pH-t a beadagolástól számított 3 órán belül átlagosan

3,1 egységgel növeli. Az A-vegyületet 5 /rg/kg testsúly intra-gasztrikus dózisban beadva az átlagos

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2