187357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására

1

187 357

2

A kezeléshez különösen az alábbi dózis-értékek jönnek figyelembe:

Antiarritmikuihként felnőtt embernek (70 kg testsúly) napi 50-100 mg hatóanyagot adunk intravénásán, 500-1000 mg a célszerű per-orális dózis.

Antiarritmikumként felnőtt személynek napi 100-500 mg-ot adunk be intravénás injekció formájában, per-orálisan a napi dózis értéke 500-1000 mg között lehet.

Neuroleptikumként felnőtt személy esetében az egyes dózis értéke per-orálisan 25-100 mg között van, az intravénás dózis értéke 25-500 mg. A napi dózis per-orális adagolásnál 75-500 mg között van.

A) eljárás

l. példa

3- ( 4-metil-pipeYazin-l-il)-izokinolin

6,5 g 3-klór-izokinolint 30 ml N-metil-piperazinban oldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldatot 48 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd toluollal kirázzuk; a toluolos fázist vizzel alaposan mossuk, majd szárítjuk, ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterbő! átkristályosítva 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 93-94 °C. E vegyület dihidroklorid-sója 255-257 °C-nál bomlik.

2. példa

3- (piperazin-1-il) -izokinolin

2,0 g 3-klór-izokinolint és 20 g piperazint 100 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben oldunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 120 óra hosszat forraljuk. A feldolgozást az 1. példa szerint végezve 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 95-96 °C. A sósavas só bomláspontja: 266-268 °C.

Az 1. és 2. példában leírtak szerint állíthatjuk elő az R3 helyében alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket:

6.7- dimetil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 272-276 °C

5.7- dimetil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidro- 5 klorid

Op.: 260 “C

5.8- dimetil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 260 °C

u 5,6-dimetil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 260 °C

6.7- dietil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklo-15 rid

15 Op.: 264 °C

7.8- dimetil-3-(piperazin-l-il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 224-227 °C

5.8- dietil-3-(piperazin-1 -il)-izokinolin-hidroklo-20 rid

' Op.: 160-163 °C

7.8- dimetil-3-(l ,4-diazacikloheptan-1 -il)-izokinolin-hidroklorid

Op.: 201-202 °C

7.8- dimetil-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]izokinolin-hidroklorid

Op.: 255-258 °C

6.8- dimetil-3-(piperazin-l-il)-izokinolin-hidroklorid

30 Op.: 214-217 °C

3. példa

3-[ 4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il]-izokinolin

35 Az 1. példában leírtak szerint 3-klór-izokinolinból és N-(2-hidroxi-etil)-piperazinból indulunk ki. Olvadáspont: 134-136 °C. A sósavas só bomláspontja: 282-283 °C.

Az 1. táblázatban szereplő 3-szubsztituált-izoki-40 nolin-származékokat az előbbiek szerint eljárva állíthatjuk elő, kiindulási anyagként 3-klór-izokinolin vegyületeket és a megfelelő bázist alkalmazva. Az ily módon előállított vegyületek jellemzőit az

1. táblázat foglalja össze.

45

1. táblázat

(I) általános képletü vegyületek fizikai jellemzői

példa

száma

m

n

R1

R2

R3

Op. °C/só (Op. °C)

4

1

1

(2) jelű csoport

H

H

168-70 °C/2 HC1 (253-256 °C)

5

1

1

H

H

7-OCH3

olaj/HCl (248-251 °C)

6

1

1

(3) jelű csoport

H

H

112-114 “C/HCl (135-147 °C)

7

1

1-ch3

H

6-OCH3

102-104 °C/HC1 (256-258 °C)

8

1

1

H-C4H9

H

olaj/HCl (160-164 °C)

9

1

1

H

ch3

H

olaj/HCl (252-255 °C, bomlás)

10

1

1

(4) jelű csoport

H

H

140-142 °Cj2 HC1 (252-255 °C)

11

1

1

H

H

6-OCH3

130-135 °C/HC1 (220-228 °C, bomlás)

12

1

2

H

H

H

olaj/HCl (202-204 °C)

13

1

1

H

H

7-C1

112-114 °C/HC1 (318-320 °C)

14.

1

1

H

H

7-OC4H9

olaj/HCl (234-235 °C)

4