187350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-1,2-hidrokarbonil-pirazolin-származékok előállítására a 4-nitro-analógokon keresztül
1 187 350 2 A találmány 4-amino- 1,2-diszubsztituált-pirazolidin-származékoknak 4-nitro-analógokon keresztül történő előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről megjelölve új eljárás 4-amino-1,2-diszubsztituált-pirazolidinek előállítására új 4-nitro-l,2-diszubsztituált-pirazolidinek útján. Ezek a vegyületek közbenső termékek N-(l,2-diszubsztituált-pirazolidinil)-benzamidok előállításánál, amelyek hányást és a gyomor ürítését szabályozó gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. Ezek a gyógyszerkészítmények melegvérűeknél kerülnek alkalmazásra. A találmány szerinti eljárás során alkalmazásra kerülő 4-nitro-l ,2-diszubsztituált-pirazolidineket eddig még nem írták le és az előállítási mód 1,2-diszubsztituált-hidrazínokból 1,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropánokkal, véleményünk szerint, új módszer. A 4-amino-1,2-diszubsztituáltpirazolidineket előzőleg nem állították elő a találmány szerinti eljárással, a vegyületek azonban ismertek és alkalmazásra kerülnek benzamidok előállításához a 4 207 327 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az ott leírt módszer szerint a 4-amino-l,2-diszubsztituált-pirazolidineket 4-halogén-1,2-diszubsztituált-pirazolidinekből és ammóniából állítják elő. A találmány szerinti új eljárásnál 1,2-diszubsztituált-hidrazin-savaddíciós sókat 1,3-bisz(diszubsztituált-amino)-2-nitropropánokkaI reagáltatunk és a kapott új 4-nitro-l,2-diszubsztituált-pirazolidineket 4-amino-1,2-diszubsztituált-pirazolidinekké redukáljuk. Az eljárásnál a 4-nitro-l,2-diszubsztituált-pirazolidineket nem kell elkülöníteni a reakcióelegyből a redukció végrehajtása előtt. Az új prekurzorok, a 4-nitro-l,2-diszubsztituáltpirazolidinek, a (II) általános képletnek felelnek meg, amelyben R1 és R2 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport és egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet. A találmány szerinti eljárás végtermékeként előállított (I) általános képletnek megfelelő 4-amino-1,2-diszubsztituált-pirazolidin-származékok a fent leírt benzamidok előállításánál kerülnek alkalmazásra, amelyekben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik. A találmány tárgya tehát új eljárás 4-nitro-l,2- diszubsztituált-pirazolidin közbenső termékeken keresztül 4-amino-1,2-diszubsztituált-pirazolidinek előállítására,amelyek ugyancsak közbenső termékek N-(4-pirazolidiníl)-benzamidok készítésénél. Ezek a benzamidok emésztési rendellenességek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. A találmány szerinti eljárás első lépését az A/ és második lépését a B/ reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás első lépésében valamely (IV) általános képletű diszubsztituált hidrazin-savaddíciós sót (III) általános képletű 1,3-bisz(diszubsztituált amino)-2-nitropropánnal reagáltatunk és így (II) általános képletű 4-nitro-l,2-diszubsztituált-pirazolidineket kapunk. Az A) reakcióvázlat képleteiben R1 és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, amelyek egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek, R3, R4, R5 és R6 pedig valamely 1-6 i^énatomos alkilcsoport és egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, vagy R3 és R4 és/vagy R5 és R6 szubsztituensek a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos gyököt alkotnak. A találmány szerinti eljárás második lépésében az előző lépésben kapott (II) általános képletű 4- nitro-1,2-diszubsztituált-pirazolidineket redukáljuk és így a megfelelő 4-amino-1,2-diszubsztituáltpirazolidin-származékokat kapjuk, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg. A folyamatot a B) reakcióvázlat szemlélteti, ahol R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott. A nitro-vegyületeknek amino-származékokká történő alakítására számos redukálószer használható és módszer alkalmazható. Ilyenek a katalitikus hidrogénezés hidrogénnel fémkatalizátorok jelenlétében, így vaspor használata ecetsavban, cinkpor alkalmazása vizes-alkoholos oldatban, továbbá ón-hidroklorid, hidridek, így lítiumalumíniumhidrid és diborán, nátriumtioszulfát vagy ammóniumszulfid. Ilyen anyagokat ir le Beuler, C. A. & Pearson, D. E. „Survey of Organic Synthesis” I és II (1970 és 1977) 8. fejezet mindegyik kötetében, Wiley Interscience Publ., N. Y., N. Y. Az ismertekhez viszonyítva a találmány szerinti eljárás előnyei a következők:-jobb kitermelés érhető el, igy például a 4-amino-1,2-dietil-pirazolidin az alábbi 6. példa szerint 54%-os, míg a 4 207 327 és a 3 660 426 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint csak 23%-os kitermeléssel állítható elő,- az eljárásnál eggyel kevesebb műveleti lépés szükséges mint a fent említetteknél,- kiindulási anyagként a toxikus és erősen párolgó 1,2-dietil-hidrazin helyett az 1,2-dietil-hidrazinhidrokloridot alkalmazzuk, és végül- az intermediert nem szükséges izolálni. A leírásban használt „1-6 szénatomos alkilcsoport” megjelölés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, amil-, izoamil- vagy n-hexil-csoportot jelöl. A „3-8 szénatomos cikloalkilcsoport” megjelölés elsősorban ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport lehet. A „fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport” megjelölés magában foglalja a benzil- és fenetilcsoportokat. Heterociklusos maradékon a pirrolidino-, morfolino-, piperidino-, piperazino-csoportokat és a hasonló csoportokat értjük. Az első lépésben kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű 1,2-diszubsztituált-hidrazinokat ismert módszerekkel állítjuk elő. Szimmetrikus 1- és 2-diszubsztituált-rövidszénláncú-hidrazinokat az Organic Synthesis II, 208-211. oldalon leírt, nem szimmetrikus 1- és 2-diszubsztituáltrövidszénláncú-alkil- és -cikloalkil-hidrazinokat pedig a Chemistry of Open Chain Organic Nitrogen Compounds szakkönyvben Smith, P.A.S., 2. kötet 2. fejezet [W. A. Benjamin, Inc., N. Y. (1966)] megadott módon állítunk elő. Szimmetrikus fenilrövidszénláncú-alkil- és helyettesített-fenil-rövid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
