187338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-ecetsav származékok előállítására
1 187 338 2 A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt kiviteli módokra. 1. példa l~(p-klórbenzoil )~5~metoxi~2~metiI~3-indilecetsav~ -2'piridil-metiltiolészter b) eljárás szerinti előállítására f 1 ' 6,5 g (0,018 mól) l-(p-klórbenzoíl)-5-metoxi-2- metil-3-indolecetsavat feloldunk 60 ml kloroformban, Az oldathoz hozzáadunk 2,9 g (0,023 mól) 2-merkaptometilpiridint és 4,9 g (0,023 mól) N,N'diciklohexilkarbodiiffiidet. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük nedvesség kizárása mellett. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és az oldatból az oldószert vákuumban kidesztilláljuk. A kapott maradékót szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluáló szerként 1 : 1 arányú kloroform-hexán-elegyet használunk. Kitermelés: 7,1 g (az elméleti hozam 84,7%-a) Op. 153-154 °C. Elemi analízis C2SH2203N2SC1 képletre, számított: < C 63,21; H 4,57; N 5,88; S 6,72% talált: C 64,44; H 4,74; N 6,01; S 6,88% 2. példa l-(p~klórbenzoil)~5-metoxi~2-metil-3-índolecetsav~ -3-piridil-metiltioészter a) eljárás szerinti előállítása 34,2 g (0,1 mól) l-(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2- metil-3-indolecetsavkloridot (amelyet a megfelelő indolecetsav-származékból készítünk oxalilkloriddal való reakció útján) feloldunk 500 ml vízmentes diklórmetánban. Az oldathoz nedvesség kizárása mellett hozzáadunk 16,2 g (0,12 mól) 3-merkaptometilpiridin-nátriumsót és a reakcióelegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük ugyancsak nedvesség kizárása mellett. A kicsapódott nátriumkloridot szűréssel elkülönítjük és a szűrletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott reakcióterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezzük. Kitermelés: 33 g (az elméleti hozam 70,8%-a) Op. 127-128 °C Hidroklorid olvadáspontja: 159-161 °C (metanol/ éter-elegyből). 3. példa l-( p-klórbenzoil) -5-metoxi-2-metil-3-indolecetsav-3-(3-piridil)-propiltioészter c) eljárás szerinti előállítása 5,76 g trimetilalumínium-oldatot (amely 8 ml 25%-os trimetilalumínium-oldat hexánnal elkészítve és 0,02 mól trimetilalumíniumot tartalmaz) feloldunk 40 ml vízmentes metilénkloridban és 0 °C- ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben és nedvesség kizárása mellett nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 2,74 g (0,02 mól) 3-(3-piridil)-l-propilmerkaptánt. A reakcióelegyet 15-20 percig szobahőmérsékleten tartjuk és utána hozzáadjuk 8,12 g (0,02 mól) l-(p-klórbenzoil)-5-metoxí-2-metil-lindolecetsav-etil-észter 5 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet keverjük és ugyanakkor nitrogéngázt vezetünk védőgázként a reakcióedénybe, majd a keverést a reakció befejeződéséig folytatjuk, amelyet vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizünk. Ezután körülbelül 100 ml étert adunk a reakcióelegyhez és a keletkező oldatot először 3%-os vizes hidrogénklorid-oldattal, utána pedig 5%-os vizes lúgos oldattal együtt rázzuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezzük. Kitermelés: 8,5 g (az elméleti hozam 89,9%-a). A termék kissé sárgás higroszkópos anyag, amelynek az Rf értéke 0,813 (elöregyártott szilikagél lapokat alkalmazunk), az eluálószer 95 : 5 arányú kloroform-metanol-elegy. Elemi analízis C27H2603N2SC1 képletre számított: C 65,65; H 5,31; N 5,6; S 6,48% talált C 63,91; H 5,18; N 5,42; S 6,52% A szalicilát olvadáspontja 224-225 °C. Az 1-3. példákban leírt módon állítjuk elő az (la) általános képletnek megfelelő alábbi vegyületeket is. Példa n Py Só Op.CC) 4 2 2-piridil hidroklorid 125-126* 5 1 4-piridil-207-209 6 1 6-metil-3--piridil — 136-139 7 0 2-piridil-175-176 8 1 6-klór-2--piridil _ 168-170 9 1 5-fluor-2--piridi! 165-166 10 1 3-piridil fumarát 127 11 1 2-piridil acetilszalicilát 210-211 * higroszkópos 12. példa Tabletták l-(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolecetsav-43-piridilmetiltioészter 30 mg laktóz 150 mg kristályos cellulóz 50 mg kalcium-karboximetilcellulóz 7 mg magnéziumsztearát 3 mg A fenti alkotókat szokásosan összekeverjük, granuláljuk és keményzselatin kapszulákba töltjük. 13. példa Kapszulák l-(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
