187336. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás karbaciklin közbenső termékek előállítására
187 336 2 A találmány tárgya új eljárás karbaciklin-származékok szintézisére alkalmas közbenső termékek előállítására, 7-hidroxi-2-oxabiciklo [3.3.0] oktán-3-ilidén-ecetsav-észterekből. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előnyösen állíthatók elő stabil, és farmakológiailag hatásos karbaciklin-származékok. A 2 912 409 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat a karbaciklin olyan szintézisét írja le, amelynél valamely bíciklusos laktonból indulnak ki, és amely a laktongyürü felnyitásán, valamint egy ecetsavészter bevezetésén át dikarbonsavészter képződéséhez és előzetes hidrogénezés után végül ciklizálással karbaciklinközbenső termékhez vezet. Ez a szintézis nemcsak bonyolult, és sok munkát igényel, de egyes lépései így például az ecetsav-metil-észter-csoportnak a nyitott laktongyürübe történő bevezetése, különösen azonban a dikarbonsav-diészter ciklizálása és az azt követő dekarboxilezés - jelentős kitermelési veszteséggel járnak. Azt találtuk, hogy a 7-hidroxi-2-oxabiciklo[3.3.0] oktán-3-ilidén-ecetsav-észterek, mint prosztaciklinelőtermékek előzetes oxidáció után bázisokkal végzett kezelés (és ezt követő redukció) útján nagy kitermeléssel 3-oxo-7-hidroxi-biciklo [3.3.0] oktán-2-il-karbonsav-észterekké alakíthatók át. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü 3-oxo-7-hidroxi-biciklo [3.3.0] oktán-2-ilkarbonsav-észterek előállítására, a képletben R, jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, trialkil-szililcsoport, amelyben az alkil-rész 1-4 szénatomos vagy egy olyan — C(=0)—R3áItalános képletü csoport, amelyben R3 6-10 szénatomos karbociklusos arilcsoportot jelent, a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy (II) általános képletü 7-hidroxi-2-oxabiciklo [3.3.0]-oktán-3-ilidén-ecetsav-észtert - amelyben R, és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - oxidálunk, majd valamilyen bázissal - előnyösen 1,5-diazabiciklo [4.3.0] -non-5-énnel vagy 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-énnel - kezelünk és végül redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel, reagáltatunk. Az (1) általános képletü vegyületek kiválóan alkalmas közbenső termékek olyan stabil, farmakológiailag hatásos karbaciklinszármazékok előállítására, melyekben a prosztaciklinek 9-helyzetü éteres oxigénatomját tnetiléncsoport helyettesíti, A (II) általános képletü vegyületek hidroxilcsoportjának oxidációja szakember számára ismert módszerekkel történhet. Oxidálószerként és oxidációs módszerként például a Coilins-féle reagens (Tetrahedron Letters, 1968, 3368 old.), a Jones-féle reagens (J. Chem. Soc., 1953, 2555 old.), a piridinium-klór-kromát (Tetrahedron Letters, 1975, 2647), a piridinium-dikromát (Tetrahedron Letters, 1979, 399. old.) vagy a Moffat-Pfitzner-féle módszer, alkalmazható. Az oxidációt Collins-féle reagenssel - 20 °C és + 30 °C közötti, előnyösen 0 °C és - 5°C közötti hőmérsékleten, Jones-féle reagenssel -40°C és + 30°C közötti, előnyösen — 30°C és 0 °C közötti hőmérsékleten vagy piridinium-klórkromáttal vagy pirídínium-dikromáttal -20°C és + 40 °C közötti, előnyösen 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, oxidálószerekkel szemben iners oldószerekben hajtjuk végre. Oldószerként az alkalmazott reagenstől függően metilén-klorid, kloroform, etilén-klorid, dimetil-formamid, piridin stb. alkalmasak. A gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyert keton - melyben R, és R2 jelentése a fenti - további tisztítás nélkül reagáltatható tovább. A további reakcióhoz bázisként például tercier aminok, így az 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-én (DBN) és az 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-én (DBU), továbbá a kálium-terc-butilát és a nátriumterc-butilát jönnek számításba. Különösen előnyösen használható bázis a DBN és a DBU. A reakció oldószer jelen-, vagy távollétében, -40°C és + 60°C közötti, előnyösen 0°C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezhető. Oldószerként a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, toluol alkalmas. A ketoncsoport ezt követő redukciója ugyanazon reakcióedényben, a szokásos redukálószerek hozzáadásával - 80 °C és + 30 °C közötti előnyösen - 30 °C és +10°C közötti hőmérsékleten hajtható végre. Redukálószerként alkalmasak például a nátriumbór-hidrid, lítium-tri-(terc-butoxi)-aIumíniumhidrid, cink-bór-hidrid, alumínium-izopropilát, stb. előnyösen nátrium-bór hidridet használunk. Az oldhatóság javítására célszerűen valamely alkoholt, így például metanolt, etanolt, propánok, vagy izopropanolt adunk az elegyhez. Noha az (I) általános képletü vegyületek nyerstermékeinek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata csak kismennyiségü kisérőanyagokat mutat ki és nem tesz szükségessé tisztítást, a nyerstermék adott esetben kromatografálássa! tisztítható. Ily módon a tiszta (I) általános képletü vegyületek az elméletihez képest 70%-os kitermeléssel nyerhetők a (II) általános képletü vegyületekből. 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, így pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobulil-, szekbutil-, terc-butil-csoportot értünk. Az R2 jelentésében a trialkil-szilil-csoport alkilcsoportjai egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok, így pl. a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, m-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport. Az Rj szubsztituens jelentésében az arilcsoport fenil-, a- vagy ß-naftil-csoport. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü vegyületek az ismert (III) általános képletü laktonokból - a képletben R2 jelentése a fenti és R4 jelentése hidrogénatom vagy olyan — C—R3 általános kép-II O letű csoport, ahol R3 jelentése arilcsoport - állíthatók elő, úgy, hogy azokat valamely (IV) általános képletü lítium-ecetsav-észterrel - ahol R, jelentése a fenti - - 80 °C és 0 °C közötti, előnyösen - 70 X és - 50 °C közötti hőmérsékleten, valamely, fémorganikus reakcióra alkalmas oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként használhatók például a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán stb. Víz lehasítása céljából a fémorganikus reakció nyerstermékét valamely vízzel nem elegyedő oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
