187322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-szulfomoil-benzolszulfonsav-származékok előállítására
187 322 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 2,4-diamino-5-szulfamoil-benzolszulfonsav-származékok fiziológiai szempontból elviselhető sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése furil-, tienil- vagy fenilcsoport. R jelentésében előnyös a 2-furil- és a 2-tienilcsoport. A sóképzéshez minden fiziológiai szempontból elviselhető kation, különösen az alkálifém- és alkáliföldfém-ionok, az ammónium-ion és helyettesített ammónium-ionok megfelelőek. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R jelentése a már megadott és Z jelentése arilcsoport - alkálikusan elszappanosítunk. A (II) általános képletben Z elvileg bármilyen aromás csoportot jelenthet, a szintézisben azonban különösen előnyösen olyan (II) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek (II) általános képletében Z jelentése fenil- vagy krezilcsoport, mivel ezek a vegyületek könnyen előállíthatok. Az észterek alkálikus elszappanosítását előnyösen vizes közegben valamilyen szervetlen bázissal, különösen feleslegben alkalmazott mennyiségű 1-5 N nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal végezzük. A (II) általános képletü kiindulási anyagokat - a (II) általános képletben R és Z jelentése a már megadott -, amelyeket az irodalomban még nem írtak le, előnyösen valamilyen (III) általános képletű 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzolszulfonsavészterből - a (III) általános képletben Z jelentése előnyösen fenil- vagy tolilcsoport - állítjuk elő. Ilyen észterek előállítását ismerteti például a 2 718 871 számú német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi leírás. Az első lépésben a (III) általános képletü klórszármazékot - a (III) általános képletben Z jelentése a már megadott - 120-140 °C hőmérsékleten N-metil-anilinnel reagáltatjuk; a bázist előnyösen feleslegben alkalmazzuk és oldószer nélkül dolgozunk. A kapott (IV) általános képletű N-metil-anilinszármazékot - a (IV) általános képletben Z jelentése a már megadott - ezután valamilyen R-CH2- NH2 általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a már megadott - reagáltatjuk 120-140 °C hőmérsékleten és az amint előnyösen feleslegben alkalmazzuk. így a kívánt (II) általános képletű kiindulási anyagot - a (II) általános képletben R és Z jelentése a már megadott - kapjuk. A (II) általános képletű észtereknek - a (II) általános képletben R és Z jelentése a már megadott - az (I) általános képletű végtermékké - az (I) általános képletben R jelentése a már megadott - történő alkálikus elszappanosítását előnyösen valamilyen szervetlen bázissal, különösen előnyösen vizes nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal végezzük. A helyettesítetlen (II) általános képletű fenilésztereket - a (II) általános képletben R és Z jelentése a már megadott - például 2 N nátriumhidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal visszafolyatás közben 2-3 óra alatt szappanosítjuk el. Nagyobb molekulájú fenilkomponenst tartalmazó vegyületek elszappanosítását valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer, mint dioxán, glikol-monometiléter vagy diglim jelenlétében és/vagy hosszabb reakcióidők mellett végezzük. Az elszappanosítás befejezése után a reakcióelegy pH-értéket, előnyösen híg sósav-oldattal 7 és 8 érték közé állítjuk be és ekkor már szobahőmérsékleten kristályos alakban kiválik a végtermék nátrium-, illetve káliumsója. Amennyiben a (II) általános képletű kiindulási anyag - a (II) általános képletben R és Z jelentése a már megadott - a helyettesítetlen fenilészter, úgy a képződött fenol a vizes anyalúgban marad és nuccsszűrőn történő leszűrés és vízzel történő mosás után már nagyon tiszta terméket kapunk. Ha az elszappanosítás során vízben rosszabbul oldódó fenol-származék keletkezik, a légszáraz nyersterméket valamilyen megfelelő szerves oldószerrel, például dietiléterrel, diizopropiléterrel, toluollal vagy etil-acetáttal történő extrakcióval választjuk el a fenol-származéktól. A terméket azután vízből vagy valamilyen alkoholból történő átkristályosítással tisztítjuk. Gyógyászati célra enyhén alkálikus körülmények között vízben viszonylag jól oldódó alkáliférrsókat, előnyösen nátrium- vagy káliumsókat alkalmazzuk. A legjobban vízoldható nátriumsókat mindenek előtt injekciós oldatokban, a kevésbé oldódó káliumsókat bármilyen orálisan alkalmazható galenikus készítményekben alkalmazzuk. Speciális gyógyászati célra alkalmazhatjuk a vegyületek kalcium-, magnézium- vagy ammóniumsóját is. Ezeket a sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a nátriumsó vizes oldatához többszörös moláris feleslegben alkalmazott mennyiségű kalciumkloridot, magnézium-kloridot vagy megfelelő ammóniumsót adunk és így kristályos alakban válik ki a kívánt só. Ha a nátriumsó vízben rosszul oldódik, a kívánt sót ioncserélő alkalmazásával állítjuk elő Különös farmakológiai jelentőségűek a találmány szerinti vegyületeknek bázisos, káliumvisszatartó vegyületekkel, mint például triameterennel, amiloriddal vagy bázisos vérnyomáscsökkentő hatású vegyületekkel, mint például clonidinnal, dihidralazinnal vagy ß-blokkolö hatású vegyületekkel képzett sói is. A vegyületek a szabad savak alakjában nem nagyon stabilak. Ha mégis ebben a formában kívánjuk alkalmazni a vegyületeket, akkor a nátriumsó vizes oldatát savas ioncserélőn szűrjük és a szürletet fagyasztva szárítjuk. A találmány szerinti vegyületek kiváló, nagy hatású furosemid-típusú szaluretikumok. Az ilyen típusú ismert vegyületekkel összehasonlítva különösen alacsony kálium-kiválás és az erős urikozurikus hatás révén tűnnek ki. Az embergyógyászatban orális adagolásnál 0,1-50 mg hatóanyagú tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását Furosemiddel mint standarddal összehasonlítva a következő táblázatban mutatjuk be. A vizsgálatokat kutyákon végeztük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
