187300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szulfamoil-ortanilsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

55.7 g (0,1 mól) 194 *C olvadáspontú, metanolból átkristályosított N-(2-tienil-metiI)-4-ciklopentil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-fenil-észtert 0,41 2 n nátrium-hidroxiddal 1 óra alatt gőzfürdőn melegítve elszappanosítunk. A végterméket az 1. példában leírt módon izoláljuk.

Kitermelés: 42,5 g (az elméletinek 85%-a), bomláspont: 278 *C.

14. példa

N-( 2-Furil-metil)-4-n-hexil-szulfonil-5-szulfamoilortanilsavas-náírium

48.7 g (0,1 mól) 140 'C olvadáspontú, metanolból átkristályosított N-(2-furil-metil)-4-n-hexilszulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-fenil-észtert 0,4 1 2 n nátrium-hidroxiddal 45 percig visszafoiyató hűtő alatt forralunk. A keletkező tiszta reakcióelegy pH-ját szobahőmérsékleten 5 n sósavval 7-re állítjuk be. Az egy órai állás után kicsapódott kristályos végterméket leszívatjuk, abszolút alkohollal mossuk és 90 °C-on szárítjuk.

Kitermelés: 43 g (az elméletinek 85%-a), bomláspont: 209 °C.

Az eddig leírt vegyületeken kívül ugyanilyen módszerekkel a következő vegyületek nyerhetők még:

N-(2-furil-metil)-4-etil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-kálium, N-(2-tienil-metil)-4-etil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-nátrium, N-(2-furil-metil)-4-izopropil-szulfoml-5-szulfamoil-ortanilsavasnátrium, N-(2-tienil-metil)-4-n-propil-szulfoni!-5- szulfamoil-ortanilsavas nátrium, N-(2-tienil-metil)-4-n-butil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-kálium, N-benziM-n-butil-szulfoniI-5-szulfamoil-ortanilsavas-nátrium, N-(2-furil-metil-4-izobutil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-kálium, N-(2-tienilmetil)-4-izobutil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-kálium, N-(2-tienil-metil)-4-allil-szulfonil-5- szulfamoil-ortanilsavas-nátrium, N-(2-furil-metil)-4-pentil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsa vas-kálium, N-(2-furil-metil)-4-n-oktil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-kálium, N-(2-furil-metil)-4- ciklopropil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavaskálium, N-(2-furil-metil)-4-ciklopropil-metil-szulfonil-ortanilsavas-nátrium, N-(2-furil-metil)-4- ciklobutil-metil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-nátrium, N-(2-furil-metil)-4-ciklopentil-metilszulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-kálium, N-(3- furil-metil)-4-ciklohexil-szulfoni!-5-szu!famoilortanilsavas-nátrium, N-(2-tienil-metil)-4-cikloheptil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-nátrium, N-(2-furil-metil)-4-ciklooktil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavas-kálium és N-(2-furil-metil)-4-ciklooktil-metiI-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsavasnátrium. 15

15. példa

A találmány szerinti vegyületek sódiuretikus hatását az ismert furoszemidhez viszonyítva megvizsgáltuk, és az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. A vizsgálatoknál 1,56 mg/kg dózisban perorálisan adagoltuk kutyáknak a kővetkező vegyületeket:

I: furoszemid

II. N-(2-furil-metil)-4-ciklohexil-szulfonil-5-szulfamoil-ortanilsav-nátrium (1. példa)

III: N-(2-tienil-metil)-4-ciklohexil-szulfonil-5- szulfamoil-ortaniisav-nátrium (3. példa)

IV: N-(2-furil-metil)-4-(n-butil-szulfonil)-5-szulfamoil-ortanilsav-kálium (7. példa)

Vizeletkiváiasztás

Vizsgálat

vegyület

ml/kg/6 óra

mólekv./kg/6 óra

HjO

Na*

K'

Cl

I

35,1

1,48

0,95

1,94

II

66,7

5,38

1,14

6,15

III

66,7

5,40

1,05

6,35

IV

65,5

4,92

0,97

5,78

A táblázat adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek diuretikus hatása lényegesen meghaladja az ismert furoszemid diuretikus hatását, ami fokozott nátrium- és kloridion-kiválasztásban nyilvánul meg, míg a káliumion-kiválasztás gyakorlatilag nem nő meg.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű 5-szulfamoilortanilsav-származékok - melyek képletben R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil- vagy fenilcsoport. Árjelentése fenil-, tienil- vagy furilcsoport gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű észtert - ahol Z jelentése arilcsoport - bázissal eiszappanositunk, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése halogén ~ vagy annak sóját egy (IV) általános képletű aminnal - ahol Árjelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése —S- vagy —SO-csoport - vagy annak sóját szulfonná oxidáljuk, majd a kapott vegyületet adott esetben sóvá alakítjuk.

2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület - ahol R és A jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyászatban szokásos hordozó és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60