187300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szulfamoil-ortanilsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.300 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü 5-szulfamoil-ortanilsav-származékok gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítására, valamint •z ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben: R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil- vagy fenilcsoport, A jelentése fenil-, tienil- vagy furilcsoport. Az alkil- vagy alkenil-helyettesítő egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Alkil- vaygy alkenilhelyettesítőként azok előnyösek, amelyek 4-6 szénatomot tartalmaznak. Ha R jelentése gyürűscsoport, akkor azok a gyűrűk előnyösek, amelyek 5-8 tagból állnak. Ennek megfelelően R előnyös jelentése ciklopentil-, ciklo-hexil-, cikloheptil-, ciklohexil-metil-, n-butil-, izobutil-, n-pentil- vagy n-hexilcsoport lehet. Ar helyettesítőként különösen fürdés 2-tienil-csoportok előnyösek. Sóképzésre bármilyen gyógyászatilag elfogadható kation alkalmazható, különösen alkáli- vagy föklalkáli-, ammonium vagy szubsztituált ammónium-kationok. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy a) egy (II) általános képletű észtert - ahol Z jelentése arilcsoport - bázissal elszappanosítunk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése halogén - vagy annak sóját egy (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése —S- vagy —SO-csoport - vagy annak »óját szulfonná oxidáljuk, és a kapott vegyületet adott esetben sóvá alakítjuk. Az a) eljárás esetén a (II) általános képletű kiindulási anyag Z helyettesítőjeként minden aromás csoport szóba jöhet, a technikai szintéziseknél azonban előnyösen használhatók az egyszerűen előállítható fenil- vagy krezil-észterek. Az észter alkálikus elszappanositását előnyösen vizes közegben végezzük valamilyen anorganikus bázissal, különösen fölöslegben vett 1-5 n nátronlúggal vagy kálilúggal. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a fenil- vagy krezil-észtereket 2 n vizes nátron- vagy kálilúggal gőzfürdőn egy óra alatt teljesen elszappanosítjuk. A tiszta reakcióelegyből a végtermék rögtön nátrium- vagy káliumsó formájában kristályosodik, ha az oldatot szobahőmérsékleten egy ásványi savval, előnyösen sósavval, vagy szerves savval, mint például ecctsavval, semlegesítjük. A káliumsók általában kevésbé oldódnak vízben, mint a megfelelő nátriumsók. Az elszappanositáskor felszabaduló fenol (vagy fenol-származék) részben kicsapódik a végtermékkel együtt, különösen akkor, ha kiindulási anyagként olyan észtert használunk, amelyben a fenilcsoport helyett krezil-, xilil-, nitrofenil-, klórfenil- vagy naftilcsoport van. A maradék fenolt (vagy fenol-származékot) azután a csapadék szerves oldószeres alapos mosásával eltávolíthatjuk. Erre a célra olyan oldószerek alkalmasak, melyekben a végtermék gyakorlatilag nem oldódik, ilyen például az etanol, izopropanol, dietil-éter, diizopropil-éter, aceton vagy tetrahidrofurán Az esetleg még a termékben maradó fenolnyomok a termék vizes alkoholból történő átkristályosításával eltávolithatók. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek például a 2 718 871. számú NSZK-beli közzétételi iratban ismertetett (VI) általános képletű 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzol-szulfonsav-aril-észterből az A reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő. A b) eljárás esetén kiindulási vegyületként előnyösen azok a (III) általános képletű vegyületek használhatók, melyekben X jelentése fluor vagy klóratom. A (IVj képletű aminnal végzett átalakítást abban az esetben, ha X jelentése fluoratom, előnyösen 80 és 100 °C között, míg abban az esetben, ha X jelentése klóratom, 120 és 140 *C között végezzük. A keletkező hidrogén-halogenid megkötésére a reakcióelegyhez savkötőt, például nátriumkarbonátot, kálium-karbonátot vagy egy tercier amint adhatunk. Különösen előnyös, ha magát a (IV) általános képletű amint alkalmazzuk savkötőként, ilyenkor 2-3 mólos feleslegben adjuk a reakcióelegyhez. Oldószerként ennél a reakciónál különösen az erősen poláros vízzel elegyedő szerves oldószerek alkalmasak, például a dimetil-szulfoxid vagy a dimetil-formamid. Az átalakítás befejezése után az oldószert és az amin feleslegét eltávolítjuk, előnyösen desztillációval. A maradékot vízzel kezeljük, és a nyers végterméket az a) eljárásnál ismertetett módon tisztítjuk. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek a (VII) képletű vegyületek egyszerű oxidációjával (pl. hidrogénperoxiddal vagy szerves persavval) majd az utána következő alkálikus elszappanositással nyerhetők. A c) eljárásnál egy (V) általános képletű tioétert illetve szulfoxidot oxidálunk megfelelő szulfonná. Abban az esetben, ha Árjelentése fenil- vagy tienilcsoport, ezt az oxidációt előnyösen jégecetben perhidrol vagy perecetsav segítségével 20 és 60 *C között végezzük. Az olyan (V) általános képletű vegyületek, melyekben Ar jelentése furilcsoport, előnyösen szobahőmérsékleten, hígított oldatban, számított mennyiségű persav segítségével oxidálhatók. Oldószerként erre a célra például metilén-klorid és dimetil-formamid elegyét használhatjuk, oxidálószerként pedig 3-klór-perbenzoesavat alkalmazhatunk. A végterméket az oldószer eltávolitása után előnyösen 1 n vizes kálium-hidrokarbonát- vagy 1 n nátrium-hidrokarbonát-oldatból átkristályositjuk. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek a (VIII) általános képletű szulfonsavakból egyszerű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
