187296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(8-aciloxi-2,6-dimetil-polihidroxi-naftil-1)-etán-származékok előállítására
1 187.296 2 végzett folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC- eljárással), melyhez eluensként acetonitril és viz 60:40 térfogatarányú elegyét használtuk, 45 mg dihidrokompaktint [(IUd) képletű vegyület 6-desmetil-származéka (Q = (15) képletű csoport)] kaptunk. Molekulasúlya a tömegspektrum szerint: 392,2560 (a C23H 360 5 összegképletű vegyületre számítva: 392,2558). KBr-ban felvett IR-színkép főbb csúcsai [Fourier Transform - IR (FTIR, Nicolet, Model 7199)]: 1724, 1704, 1258, és 1070 cm_,-nél. Lényeges a 3005 cm“ '-nél lévő csúcs, valamint a 3030 cm" '-nél lévő csúcs hiánya. A mágneses magrezonancia-spektrumot CDC13- ban (kb. 1 mg/0,5 ml) vettük fel egy Varian SC-300-as NMR-spektrométerben. Az alábbiakban ppm-ben (8) megadjuk a csúcsok helyét. A mért értékeket tetrametil-szilánra (TMS) mint belső standardra vonatkoztatjuk. 8 Mely csoportnak tulajdonítható 5,62 d,d,d (2,17, 4,5 10,0) H3, (vagy 4’) 5,43 d (10) H4, (vagy 3’) 5,20 m h8, 4,63 m h6 4,39 m h4 2,75 d,d (17,5, 5,5) 3CH2==2 2,63 d,d,d (17,5, 4,0 1,5) 3—CH2 2,39 m ch3c//c=o 2,29 m H4a, + H2, 1,14 d ch3 chc=o 0,90 t ch3 ch2— 0,84 d t—ch3— d: dublett; m: multiplett; t: triplett Ezek az adatok azt bizonyítják, hogy a vegyület megfelel az (1) képletnek. Úgy találtuk, hogy a (IIIJ képletű vegyület (Q = (15) képletű csoport) a-metil-butiril-csoportja tisztán eltávolítható, ily módon 6(R)-[2-(8-hidroxi-2,6-dimetil-polihidronaftil-1 )-etil]-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on-származékokat kapunk, amelyek önmagukban is hipokoleszterinétniás szerek, és amelyek rendkívül hasznos intermedierek az említett területen még hatékonyabb új észterek előállításában. A találmány értelmében az új alkoholok előállítását úgy végezzük el, hogy a (III.-*) általános képletű észtereket (Q = (15) képletű csoport) protikus oldószerben, például vízben vagy alkoholban valamely alkálifém-hidroxiddal, például lítiumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal hevítjük hosszabb ideig. Előnyösen vízben hajtjuk végre a reakciót visszafolyatás közben lítium-hidroxiddal, a reakcióidő 50-72 óra. Nagyobb nyomáson és 120-180 *C-on a reakcióidő rővidebb, mintegy 8-24 óra. A pirarion-gyűrű könnyen felnyilik, de az aciloldallánc eltávolítása már nem ilyen könnyű. A hevítést tovább kell folytatni és/vagy nyomást kell alkalmazni. Célszerű lehet inert atmoszférában dolgozni. Meglehetősen váratlan, hogy az oly sok érzékeny funkcionális centrummal rendelkező molekulák kibírják az erősen gátolt a-metil-butiril-észter csoport eltávolításához szükséges erőteljes reakciókörülményeket. Különösen váratlan az eljárással elérhető magas kitermelés. A (IVa_J általános képletű vegyületek (Q = (15) képletű csoport) trihidroxisav-formáit savanyítással és szerves oldószerekkel végzett extrakcióval különíthetjük el. Ezek a trihidroxisavak ismét laktonizálhatók oly módon, hogy a savnak egy megfelelő szerves oldószerrel - például toluollal vagy benzollal - készült oldatát egy, a képződő viz folyamatos eltávolítását lehetővé tevő berendezésben hevítjük. Ezek az alkoholok, illetve a lakton-gyűrü felnyitásából származó trihidroxisavak a (IV, _J általános képlettel jellemezhetők (Q — (15) illetve (16) képletű csoport). Egy másik megoldás szerint a (IVb), (ÍVJ és (ÍVJ képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (IIIJ képletű vegyületet a már ismertetett módon (ÍVJ képletű vegyületté hidrolizáljuk, majd a kapott (ÍVJ képletű vegyületet hidrogénezzük. Ez utóbbi hidrogénezési lépésben olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, mint amilyeneket már ismertettünk a (IIIJ, (IIIJ és (III J képletű vegyületek előállításánál. A hidrogénezésse! az említett reakciókörülményektől függően (ÍVJ, (ÍVJ vagy (ÍVJ képletü vegyületeket kapunk. A (IVa_J általános képletű vegyületek előállítása A találmány szerinti észtiyezési lépéshez szükséges kiindulási anyagok, a Willard által ismertetett (í 18 049 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, 8’a-hidroxi-vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a különböző 8’-észtereket - amelyeket Monaghan és munkatársai [(IIIJ; (Q = (15) képletű csoport], Albers-Schonberg és munkatársai [(IIIJ; Q = (15) képletű csoport] és Patchett és munkatársai [(IIIbcJ; (Q == (15) képletű csoport] ismertetnek - hosszabb ideig lítium-hidroxid-oldattál hevítjük. A piranon-gyűrü könnyen felnyilik, de az acil-oldallánc eltávolítása már nem olyan könynyű. A hevítést hosszabb ideig kell folytatni és/vagy nyomást kell alkalmazni. Hasznos az inert atmoszféra alkalmazása is. A 8’-hidroxi-termékek savanyítással és szerves oldószerrel végzett extrakcióval különíthetők el, így megkapjuk a hidroxisav-formát, amelyben a piranon-gyűrü még mindig nyitott. Ezek a hidroxisavak ismét laktonizáihatók. Ezt úgy végezhetjük el, hogy a savnak megfelelő szerves oldószerrel -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
