187295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.295 2 A találmány tárgya eljárás egy új imidazolinszármazék, annak nem-toxikus sói és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2 979 511 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat írták le, mely vegyületek bázikus nitrogénatom '! tartalmaznak és ahol a képletben R és R1 jelentése azonos vagy különböző és jelenthetnek hidrogénatomot, hidroxil-csoportot, halogénatomot, trifluormetil-, nitro-, rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot,; R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport; x jelentése 0 vagy 1; y jelentése 0 vagy 1; Z jelentése —NH— vagy —N(rövidszénláncú alkil-csoport). Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R, R1, R2 R3 és R4 hidrogénatomot jelent, y jelentése 0 és Z jelentése —NH. A vegyületek előállítása valamely (II) általános képletű vegyület - ahol R, R1 és x jelentése a fenti és A jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, előnyösen metil-csoport - valamely (1) általános képletű vegyülettel történő melegítésével - ahol R2, R3, R4, y és Z jelentése a fenti - történhet. Az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájában leírják a 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin-hidrokloridnak nevezett vegyület előállítását, oly módon, hogy 1,4-benzodioxán-2- karbonsav és etiléndiamin elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítik, majd a kapott vizet eltávolítják. A példa szerint a reakcióelegyet frakcionált desztillációval dolgozzák fel és így a cím szerinti vegyületet bázisként kapják, melyet hidroklorid-sóvá alakítanak. A só bomlás közben körülbelül 241-243 *C között olvad. Reprodukáltuk a fenti vegyület előállítását (lásd a 2. példában) és azt találtuk, hogy az izolált vegyület szerkezete a (III) képletnek felel meg és a vegyület 2-[2-metil-2-( 1,3-benzodioxolil)]-2-imidazolinhidroklorid. Sikerült előállítani a (IV) képletű 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint is, hidroklorid sója formájában. A találmány szerint a 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint vagy nem-toxikus sóját állítjuk elő, amely lényeges mennyiségben nem tartalmaz 2-[2- metil-2-(l,3-benzodioxolil)]-2-imidazolint vagy nem-toxikus sóját. A (IV) képletű vegyület aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, így a találmány kiterjed a vegyület racém elegyének és optikailag aktív enantiomerjeinek az előállítására is. A találmány szerint előállított 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint vagy nem-toxikus sóját az jellemzi, hogy a nukleáris mágneses rezonancispektruma protonált formában t 4,4 és x 5,4 régiókban multipletteket mutat. A találmány kiterjed a 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint vagy nem-toxikus sóit tartalmazó, és 2-(2-metil-2-(l,3-benzodioxolil)]-2-imidazolint vagy nem-toxikus sóját gyakorlatilag nem tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, melyek a hatóanyagon kívül gyógyászatiig elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaznak. A találmány szerint nem-toxikus sóként szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, malonsawal, borostyánkősavval, fumársawal, borkősavval, citromsavval vagy fahéjsavval képezett sókat állítunk elő. Előnyös só a hidroklorid. A szimpatikus idegrendszer adrenoreceptorail évek óta két fő csoportba, azaz az a és ß csoportba osztjuk. A legutóbbi években ezt az osztályozást módosítani kellett, mert minden típusnak alcsoportjait is azonosították és így a,, a2 és ß,, ß2 alcsoportokat különböztetünk meg. A ß,- és ß2, valamint az a,-adrenoreceptorok a sima izomsejtek felületén helyezkednek el elsősorban (posztszinaptikus). Ezzel szemben az a2-adrenoreceptorok sok szerző szerint (Langer, S. Z., Br. J. Pharmac., 1977, 60, 481) túlnyomó részt a noradrenerg idegek idegvégződésein helyezkednek el (preszinaptikus). Ha a receptorokat természetes átvivővel noradrenalinnal stimulálják fiziológiai feltételek mellett, akkor a receptorok gátolják a noradrenalin sejten kívüli felszabadulását. Ily módon a preszinaptikus adrenoreceptorok egy negatív feedback kacsot iniciálnak, amely az átadó koncentrációját a szinaptikus hézagon belül szabályozza. Léteznek olyan szerek, amelyek szelektíven stimulálják (agonisták) vagy gátolják (antagonisták) az ctj-, ß,- és p2-típusú adrenoreceptorokat és néhány ilyen szert klinikailag is alkalmaznak. Eddig azonban nem állt rendelkezésre olyan nagy szelek - tivitású szer, amely a preszinaptikus a2-adrenoreceptorokat gátolja. A találmány szerint ilyen vegyületet és ennek sóit állítjuk elő. Az a2-adrenoreceptor szelektív antagonizmusa meggátolja a negatív feed-back kacsot, amely akkor kezd működni, amikor a szimpatikus idegvégződésekből noradrenalin szabadul fel. Ezzel a gátlással megnő a noradrenalin szinaptikus koncentrációja és ezáltal a szimpatikus idegrendszer hatása fokozódik. Az ilyen fajta gyógyszer különösen értékes lehet a központi és/vagy perifériás idegrendszer posztszinaptikus adrenoreceptorainál, ahol noradrenalin hiány lép fel. Ilyen állapot lehet például az endogén depresszió, a szívelégtelenség és hörgőszűkülettel kapcsolatos állapotok, például az asztma és szénanátha. A preszinaptikus a-adrenoreceptorok részt vesznek Immorális folyamatokban is, így például kimutattuk, hogy az a2-adrenoreceptoragonisták iniciálják és az antagonisták gátolják az emberi trombocita aggregációját (Grant, J. A., és Scruton, M. C, Nature, 1979, 277, 659). így a szelektív reszinaptikus a2-adrenoreceptor-antagonista klinikailag kívánatos lehet olyan patogén állapotok kezeléséhez, melyeknél trombocita-aggregá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
