187294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin származékok előállítására
1 187.294 2 adagoljuk (mintegy 200 pg x ml"1 fürdő), hogy állandó választ kapjunk. A Tyrode-folyadékban oldott vizsgálandó anyagokat növekvő adagokban adagoljuk a szerv összehúzódását megelőzően. A termékek hatásosságát a referencia-összehúzódás gátlásának százalékában adjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek általában 3-60 pg/ml mennyiségben hatásosak. 40. példa Kronotropikus hatás vizsgálata A vizsgálatokat tengerimalacok izolált fülkagylóján végezzük. Az állatok 300-500 g súlyúak, amelyeket megölünk (fejüket levágjuk), a jobb fülkagylót Tyrode-folyadékba helyezzük, 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában termosztatikus körülmények között 30 °C hőmérsékleten tartjuk. A fülkagylót az izolált szervet tartalmazó cellának a tetejéhez kapcsoljuk, másik végét izometrikus csővel kötjük össze. A fülkagyló spontán remeg (a szövetcsomó mozgató sejtjeinek automatizmusa) és a szív frekvenciát regisztráljuk az érzékelő által kibocsátott jelekből, amelyet erősítünk és kardio-tahiméterrel összegzünk. A Tyrode-folyadékban oldott vizsgálandó anyagokat általában kumulatív adagoljuk, amíg a maximális hatást érjük el. Az (I) általános képletű vegyületek és különösen az 1., 2., 6., 7., 8., 9., 14., 15., 16., 17., 18. és 19. példa szerinti vegyületek negatív kronotropikus hatásúak (bradycardia), míg a teofillin pozitív kronotropikus hatású (tachycardia). 4L példa Toxicitás vizsgálata Hím Sprague Dawley törzsbe tartozó (IFFA CREDQ Franciaország), 150 g súlyú patkányokat alkalmazunk vizsgálati áliátokként. Az állatokat a vizsgálat napját megelőzően koplaltatjuk. A vizsgálat napján az állatoknak orálisan 3% gumiarábikumot tartalmazó vizes szuszpenziót adagolunk. Az állatokat ezután külön-külön ketrecben megfigyeljük és vizsgáljuk a termékek toxikus hatása következtében fellépő rendellenességeket, valamint a meghatározott 14 napos időtartam alatt fellépő elhalálozások számát. Az (I) általános képletű vegyületek orális toxicitása 500-3000 mg/kg patkányokban vizsgálva. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Z, jelentése metiléncsoport vagy (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport -, Z2 jelentése metiléncsoport vagy hidroxi-metilén-csoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, n jelentése 0 és 4 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z, jelentése (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése a megadott -, m jelentése 0 és 2 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z2 jelentése hidroxi-metilén-csoport, Rj, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxícsoport, vagy az Rlt R2 és R3 közül egy szubsztituens jelentése halogénatom, vagy R,, R2 és R3 közül egy vagy két szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamilyen (Ila) vagy (b) általános képletű vegyületet - a képletekben Z, és n jelentése a tárgyi körben megadott és The jelentése teofillincsoport, X jelentése halogénatom - valamilyen (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Z2, m, Y, R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy b) valamilyen (V) általános képletű vegyületet- a képletben Z, és n jelentése a tárgyi körben megadott, The jelentése a fenti - valamilyen (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyülettel - képletekben Z2, m, Y, Rt, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben magadott és X jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű szabad bázist - a képletben Zj, Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyület - a képletben Z,, Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - savaddíciós sóját szabad bázissá alakítjuk. Elsőbbsége: 1980. 01. 31.) 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Zx jelentése (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport -, Z2 jelentése metiléncsoport vagy hidroxi-metilén-csoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, n jelentése 0 és 4 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z, jelentése (a) általános képletű csoport - ahol B jelentése a megadott -, m jelentése 0 és 2 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z2 jelentése hidroxi-metilén-csoport, R,, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxícsoport, vagy az R,, R2 és R3 közül egy szubsztituens jelentése halogénatom, vagy R,, R2 és R3 közül egy vagy két szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzaljellemezve, hogy a) a Z, helyén (a) általános képletű csoportot- ahol B jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport- tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
