187289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-metil-imidazol előállítására
1 187.289 2 A találmány tárgya új eljárás a 4-[(2-amino-etil)tiometil]-5-metil-ímidazol és savaddíciós sói előállítására. Az (I) képletü célvegyület gyógyászatilag hatásos vegyületek, például a H2-receptorokra gyakorolt hisztamin-antagonista hatásáról ismert és „cimetidin” néven forgalmazott N-ciano-N'-metil- N-{2-[(5-metil-4-imidazolil)-metil-tio]-etil}-guanidin előállításánakl értékes köztiterméke. Az (I) képletü vegyületet és előállítási eljárását elsőzör az 1 338 169 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertették. Az ismert eljárás egy (II) általános képletü 4-halogén-metil-, 4-hidroxi-metil- vagy 4-metoxi-metil- 5-metil-imidazol illetve hidrohalogenidje - a képletben Q jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport -és a ciszteamin illetve annak hidrogén-halogenidje reagáltatásán alapul. Ha Q halogénatomot jelent, a reagáltatást lúgos közegben, például nátrium-etoxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében végzik. Mivel a ciszteamin egy primer amin, az aminocsoportot védeni kell, például egy ftálimidocsoporttal, amely a reagáltatás befejeztével savas hidrolízissel vagy hidrazinolízissel eltávolítható. Ha Q hidroxilcsoportot vagy metoxicsoportot jelent, a reakció savas közegben, 48%-os vizes hidrogén-bromid oldat vagy jégecet jelenlétében játszódik le. A kitermelés ezeknél a reakcióknál 70-90%, a reakcióidő 10-18 óra, 100-120 °C reakcióhőmérséklet mellett. A 2 814 355 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tiometil]-imidazol-dihidroklorid 4-metil-imidazolból, formaldehidből és ciszteaminból koncentrált sósavban történő előállítását ismerteti. A reakciót autoklávban 110 és 170 °C közötti hőmérsékleten hajtják végre. Az eljárás hátránya, hogy ipari méretekben nehezen hajtható végre (magas hőmérséklet, nyomás, zárt rendszer) és drága ciszteamint alkalmaz reaktánsként. A 2 919 131 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szintén 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tiometil]-imidazol előállítását ismerteti. 4-metil-5-hidroxi-metilimidazolból és 2-amino-etán-tiol-kénsavból kiindulva. Az eljárás hátránya, hogy a nagyszámú melléktermék miatt a kitermelés csekély, továbbá melléktermékként kénsav képződik, ami a végtermék izolálását igen megnehezíti. A találmány célkitűzése olyan eljárás létrehozása, amellyel a 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-metilimidazol jó kitermeléssel, szobahőmérsékleten, rövid idő alatt előállítható, és nagy tisztaságú termékként izolálható. Azt találtuk, hogy a kitűzött cél úgy valósítható meg, hogy a (III) képletü 4(5)-tiometil-5(4)-metilimidazolt egy 2-halogén-etil-aminnal - ahol a halogénatom klór- vagy brómatom lehet - szelektíven alkilezzük. A reagáltatást szobahőmérséklet és 50 *C közötti hőmérsékleten erős bázis 50%-os oldatából és egy szerves fázisból álló rendszerben, kvaterner ammónium- vagy foszfónium-só fázisátvivő katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például metil-trikaprilil-ammónium-klorid, benziltrietil-ammónium-klorid, benzil-trifenil-foszfónium-klorid, hexadecil-tributil-foszfónium-bromid használható. A találmány szerinti eljárás egyik előnye a 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-metil-imidazol előállítására eddig ismert eljárással összehasonlítva abban áll, hogy a találmány szerinti eljárásban nem használunk fel ciszteamin-hidrog;n-halogenidet. Ezt a rendkívül drága vegyi anyagot egy 2-halogénetil-aminnal, előnyösen 2-klór-etil-aminnal helyettesítjük, amely elfogadhatóbb áru és könnyen hozzáférhető vegyület. Ennél a vegyületnél nincs szükség az aminocsoport előzetes levédésére sem. Oldószerként olyan poláris oldószerek jönnek számításba, amelyekben a kiindulási vegyület oldódik, így például rövidszénláncú alkoholok vagy acetonitril. Az (I) képletü végtermék 85-90%-os kitermeléssel állítható elő. A 4(5)-tiometil-5(4)-metil-imidazol kiindulási anyag és előállítási eljárása a 875 845 számú belga szabadalmi leírásban került bemutatásra. Miután a tiolok nem túlságosan stabil vegyületek, a reagáltatást előnyösen inert atmoszférában végezzük. Egy másik módszer szerint kiindulási anyagként 5(4)-metil-4(5)-tiometil-imidazol-alkáli-merkaptidot használunk, amely stabil vegyület. A reakciókörülmények hasonlóak az előbb ismertetettekhez. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az átalakítást szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten, olcsó 2-halogén-etil-amin alkalmazásával katalizátor jelenlétében lehet végezni. A végtermék jó kitermeléssel, melléktermékek képződése nélkül állítható elő, és a végtermék egyszerűen izolálható. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa 6,4 g (0,05 mól) 5-metil-4-tiometil-imidazolt feloldunk 80 ml etanolban, majd az oldatot 10 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és 1,16 g (0,0025 mól) hexadecil-tributil-foszfónium-kloriddal elegyítjük és 10 percen át szobahőmérsékleten, inert atmoszférában keverjük. Ezután 15 perc alatt hozzáadjuk 4,0 g 2-klór-etil-amin 30 ml etanollal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten, majd további 30 percen át 50 °C-on keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot izopropanollal extraháljuk. A szervetlen sókat kiszűrjük és az izopropanolos fázist hidrogén-klorid gáz bevezetésével 1 pH-értékig megsavanyitjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 10,9 g (89,3%) 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-5-rnetil-imidazolt kapunk, dihidroklorid formájában, amelynek olvadáspontja 189-191 "C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
