187283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxepinoazepin-karbonitrilek előállítására
1 187.283 2 g súlyú, 0,005 g hatóanyagot tartalmazó drazsékat kapunk. 5. példa 5 0,002 g 7-ciano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin-metánszulfonátot tartalmazó kapszulákat állítunk elő az alábbi 10 módon. összetétel (1000 kapszulához): 7-ciano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin-metánszulfonát 2,00 g 15 laktóz 271,00 g zselatin 2,00 g kukoricakeményítő 10,00 g talkum 15,00 g víz q. s. 20 A 7-ciano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepin[4,5-d]azepin-metánszulfonátot összekeverjük a laktózzal, a keveréket egyenletesen benedvesítjük a zselatin vizes oldatával, és megfelelő (például 1,2-1,5 mm lyukbőségű) szitán át gra- 25 nuláljuk. A granulátumot megszárított kukoricakeményítővel és talkummal keverjük össze, és egyenletesen (1-es méretű) kemény zselatinkapszulákba töltjük. 6. példa 30 Milliliterenként 0,001 g 7-ciano-3-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7joxepino[4,5-d]azepin-metánszulfonátot tartalmazó vizes injekciós ol- 35 datol állítunk elő az alábbi módon, összetétel (1000 ampullához): 7-ciano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepinmetánszulfonát 1,00 g víz q. s. A 7-ciano-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino(4,5-d]azepin-metánszulfonát 1000 ml vízzel készített oldatát ampullákba töltjük és sterilezzük. Egy ampulla a hatóanyag 0,1%-os ^ oldatát tartalmazza. Farmakológiai vizsgálati eredmények Az 1. táblázat az 1 általános képletű vegyületek amfetamin-angtanogista hatásának patkányokon végzett vizsgálatát mutatja be Jansen, P. A. J. szerint (Arzneimittel-Forschung, 24. k. p. 45. (1974)]. A kísérleteket a következőképpen végeztük. Patkányok csoportjainak (3-3 patkány csopor- 55 tönként) 7,5 mg/kg d-amfetamint adagoltunk subcutan, amely adaggal a patkányok jellemző magatartását idéztük elő. Az I. általános képletü hatóanyagot intraperitoneálisan 30 perccel, orálisan 60 perccel adtuk be a d-amfetamin adagolása előtt. 5C A patkányok rágcsálási reakcióját négyszer, 30, 40, 50 és 60 perccel a d-amfetamin adagolása után határoztuk meg. A kezelt állatok pozitív reakciójának átlagértékeit a kontrollállatok értékeivel hasonlítottuk össze és az eredményt a négy megfigyelés %-os csökkenéseként fejeztük ki. Az EDS0 jelenti azt az adagot, amely a rágcsálási reakciót 50%kal csökkentette, ezt grafikusan interpoláltuk. Minden vegyület minden adagját összesen 12 patkányon vizsgáltuk. A hatástani kísérletek eredményeiből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti I általános képletü vegyületek (1 és 2) - amelyekben a jobb hatást az oxepino-azepin-szerkezet és a 7-helyzetben levő cianocsoport kombinálásával értünk el - lényegesen kedvezőbb hatásúak mint a 3) és 4) számú vegyületek, amelyek oxepino-azepin-szerkezetűek ugyan, azonban vagy nincsenek helyettesítve vagy más helyettesítőkkel rendelkeznek és az 5) és 6) számú vegyületek, amelyek helyettesítői azonosak, azonban az oxepino-azepin-szerkezet helyett tiepino-azepi n-szerkezetüek. II. táblázat A találmányunk szerint I) és 2) jelű vegyületek hatásának összehasonlítása a technika állásához tartozó 177 417 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekével. A vegyületek jele Többlethatás mértéke intraperitoneálisan orálisan alkalmazva 1) 2) 1) 2) 3) 25 x 6.25 x 32 x 16 x 4) 8x 2 x 8 4 x 5) 9x 2,25 x 11 x 5,5 x 6) 37.5 x 9.38 x 260 x 130 x Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új, I általános képletű vegyületek - ahol R jelentése metil- vagy ciklopentil-metil-csoport - és savaddíciós sóinak előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti és Hal jelentése halogénatom - egy fémcianiddal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk, s egy kapott sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk. 2. Eljárás trankvilláns gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet - amely képletben R jelentése az I. igénypont szerinti - vagy gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 2 db ábra 6
