187273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékok előállítására
1 187.273 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékoíc és ezek savaddíciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy olyan 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilaminocsoporttal, vagy fenilcsoporttal van szubsztituálva, vagy R, és R2 együtt olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben egy másik heteroatomként oxigénatomot és/vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot is tartalmaz. Az itt említett alkilcsoportok értelemszerűen egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok lehetnek. A találmány a) eljárása értelmében azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, R, és R2 a fenti jelentésűek, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint - ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű ditioészterrel - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzil- vagy karboximetilcsoportot jelent - reagáltatunk. Általában a (II) általános képletű amin fölöslegében, oldószer nélkül vagy szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, éterben, kis molekulasúlyú alkoholban vagy az ilyen oldószerek elegyében, 20 és 130 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomás alkalmazásával dolgozunk. Ha R, és/vagy R2 alkilaminocsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor előnyösen az alkilaminocsoport vagy -csoportok aminrészét előzetesen könnyen eltávolítható védőcsoporttal védjük, majd a (III) általános képletű ditioészterrel való reagáltatás után ezt a védőcsoportot eltávolítjuk. Az amincsoport védését és a védőcsoport lehasítását bármely olyan ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely a molekula többi részét nem befolyásolja. Példaként ismertetjük a következő eljárást: Benzil- vagy benziloxikarbonil-csoporttal védünk, majd a védőcsoport eltávolítását palládiumszén jelenlétében hidrogénezéssel hajtjuk végre; vagy terc-butoxikarbonil- vagy tritilcsoporttal védünk, és a védőcsoport eltávolítását vízmentes közegben végzett savas hidrolízissel hajtjuk végre. A (III) általános képletű ditioésztereket úgy állíthatji'' elő, hogy egy (IV) általános képletű 2-(2-piridil)- nrahidrotiofént - ebben a képletben R a fenti ilentésű - egy szerves lítiumszármazékkal reagáltatunk, ezt követően széndiszulfiddal, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R 3 a fenti jelentésű, és Y halogénatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot vagy metilszulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxicsoportot jelent - reagáltatunk. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például hexametilfoszfortriamidban, általában valamely éter, például tetrahidrofurán hozzáadásával — 80 °C és - 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Különösen alkalmas szerves litiumszármazékként előnyösen alkillítiumot, például butillítiumot és izopropillítiumot vagy fenillítiumot iners oldószerben, például hexánban oldva, használhatunk. A (IV) általános képletű 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént az alábbi módszerek egyikével állíthatjuk elő: 1. A (VI) általános képletű piridinszármazékot - ebben a képletben R a már megadott jelentésű, és X halogénatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy metilszulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxi-csoportot jelent - szerves bázis, például alkálialkoholát segítségével ciklizáljuk és a reakciót vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy hexametilfoszfortriamidban vagy ezen oldószerek elegyében, 25 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Szerves bázisként különösen előnyösen káliumterc-butilésztert használhatunk. A (VI) általános képletű piridinszármazékot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű izotiokarbamid sóját - ebben a képletben R a fenti jelentésű - alkálikusan, előnyösen alkálihidroxid, például nátriumhidroxid vizes oldatával hidrolizáljuk, és a reakciót 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd egy (VIII) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben az X szimbólumok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és halogénatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy metilszulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxi-csoportot jelentenek - 20 °C körüli hőmérsékleten alkálihidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében reagál tatjuk. Közbenső vegyületként a (IX) általános képletű piridinszármazékot - ebben a képletben R a már megadott jelentésű - amely a (VII) általános képletű izotiokarbamid alkálikus hidrolizisével keletkezett - el lehet különíteni, majd a (VIII) általános képletű vegyülettel alkálihidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében reagáltathatjuk. A (VII) általános képletű izotiokarbamidot só, például dihidroklorid alakjában úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű piridinszármazékot - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és X, .halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - adott esetben só, például hidrohalogenid alakjában tiokarbamiddal reagáltatjuk, és a reakciót szerves oldószerben, például alkoholban (etanolban), a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. A (X) általános képletű piridinszármazékot W. Mathes és H. Schuly módszere (Angew. Chem. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
