187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására
15 187258 16 54. példa Lényegében a 45. példában leirt módon eljárva hasitjuk le a védőcsoportot a 33. példában leirt módon nyert vegyületekról, és ily módon a megfelelő L-3,4-dehidro-prolin, D,L-3,4-dehidro-prolin-, L-3-hidroxi-prolin-, L-4-hidroxi-prolin- és L-tiazolidin-származékokhoz jutunk. 55. példa Ciklopentán-karbonsav-(N-hidroxi-szukcinimid)-észter 5,71 g ciklopentán-karbonsav és 5,76 g N-hidroxi-szukcinimid dimetil-for mamid dal készült oldatához 0 °G hőmérsékleten hozzáadjuk 11,4 g diciklohexil-karbodiimid dimetilformamiddal készült, lehűtött oldatát. A reakcióelegyet félórán át 0 °C, majd éjszakán át 4 °C hőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrletről és mosófolyadékról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot benzol és hexán elegyéböl kristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 5,77 g terméket nyerünk, op.: 72,5-73 °C. A kloroformos oldatban felvett infravörös spektrum az N-hidroxi-szukcinimid-észterekre jellemző sávokat tartalmazza. Analízis: számított: C: 56,86; H: 6,20; N: 6,63%; talált: C: 56,77; H: 6,07; N: 6,66%. 56. példa Njí-Ciklopentil-karbonil-Ní-tercier- butoxi-karbonil-L-lizin 1,2316 g N’-tercier-butoxi-karbonil-L-lizin és 420 mg nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml víz és 5 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához jeges fürdőben keverve hozzáadjuk 1,19 g, az 55. példában leirt módon nyert ciklopentán-karbonsav-(N-hidroxi-szukcinimid)-észter 10 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson, 35 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradék oldathoz hozzáadunk körülbelül 20 ml vizet, és pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával 9-re állítjuk be. A vizes oldatot etil-acetáttal háromszor kirázzuk, és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist jeges fürdőben, etil-acetát jelenlétében 1 normál sósav-oldattal pH = 2-re savanyítjuk. A szerves fázist jeges vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, utána vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéböl kristályosítjuk, ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 1,135 g terméket nyerünk, op.: 104,5- -105,5 °C. Analízis: számított: C: 59,63; H: 8,83; N: 8,18%; talált: C: 58,74; H: 8,85; N: 8,24%. A terméket pH = 1,9-nél és 5,0-nél papír-elektroforézissel vizsgálva, valamint az 1., 2. és 3. számú futtatóelegyben vékonyrétegen kromatografálva egységesnek mutatkozik. Rn = 0,52, Rn = 0,83, Ro = 0,69 57. példa N,x-Ciklopentil-karbonil-N'-tercier-butoxi-karbonil-L-lizin-(N-hidroxi-szukcinimid (-észter 1,027 g, az 56. példában leirt módon nyert N^-ciklopentil-karbonil-N*1 -tercier-butoxi-karbonil-lizin és 346 mg N-hidroxi-szukcinimid 10 ml diklór-metánnal készült oldatéhoz -5 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 680 mg diciklohexil-karbodiimid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át 4 °C hőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szürletet és mosófolyadékot 1 normál nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, utána vízzel kétszer, majd végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk, ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 0,844 g terméket nyerünk, op.: 140,5 °C. A termék kloroformos oldalban felvett infravörös abszorpciós spektrumában az N-hidroxi-szukcinimid-észterekre jellemző sávok jelentkeznek. Analízis: számított: C: 57,39; H: 7,57; N: 9,56%; talált: C: 57,10; H: 7,57; N: 9,61%. 58. példa N^-Ciklopentü-karbonil-N'-tercier-butoxi-karbonil-L-lizil-L-fenil-alanin 99,1 mg L-fenil-alanin és 51 mg nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml viz és 1 ml dinu;til-formamid elegyével készült oldatához hozzácsepegtet júk 220 mg, az 57. példában lent 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
