187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására
11 187258 12 az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (Sephadex G-10“, 1,2 x 95 cm méretű oszlop, eluens: tetrahidrofurán és izopropanol 3 : 7 térfogatarányú elegye). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 165 mg cim szerinti terméket nyerünk. pH = 5-nél végzett elektroforézissel vizsgálva, valamint az 1., 2. és 3. számú futtató elegyekben vékonyrétegen kromatografálva a termék egységesnek mutatkozik. Rn = 0,60, Rfz = 0,82, Ro = 0,68 25-32. példa Lényegében a 24. példában leírt módon eljárva, de az N-tercier-karbonil-fenil-alanin helyett N-tercier-butoxi-karbonil-glicint, N-tercier-butoxi-karbonil-alanint, N-tercier- butoxi- tr iptof ánt, N-ter cier- b u toxi-tirozint, N-tercier-butoxi-karbonil-izoleucint, N-tercier-butoxi-karbonil-leucint, N-tercier-butoxi-karbonil-hisztidint vagy N-tercier-butoxi-karbonil-valint használva állítjuk elő a kővetkező vegyületeket: Példa Vegyület száma 25. N-[3-(N-tercier-butoxi-karbonil-glicil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 26. N-[ 3- (N-tercier-butoxi-karbonil-L-triptofil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 27. N-[3-(N-tercier-butoxi-karbonil-L-tirozil-merkapto)-2-D-metil-propionil)-L-prolin 28. N-[3-(N-tercier-butoxi-karbonil-L-izoleucil-merkapto)-2-D-metil-propionil]—-L-prolin 29. N-[3-(N-tercier-butoxi-karbonil-L-leucil-merkapto-)-2-D-metil-propionil]-L-prolín 30. N-[3-(N-tercier-butoxi-karbonil-L-hisztidil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 31. N-[3-(N-tercier-butoxi-karbonil-L-valil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 32. N-[3-(N-tercier-butoxi-karbonil-L-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin. 33. példa Lényegében a 24. példában leírt módon eljárva, és a 24-32. példákban használt N-(3- -merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolin helyett a 3-12. példákban leírt módon nyert termékeket használva állítjuk elő a megfelelő L-3,4-dehidro-prolin-, D,L-3,4-dehidro-prolin-, L-3-hidroxi-prolin-, L-4-hidroxi-pro)in- és L-tiazolidin-származékokat. 34. példa N-Ciklopentil-karbonil-L-fenil-alanin 1,4114 g ciklopentán-karbonsav 5 ml-diklór-metánnal készült oldatához -5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,06 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml diklór-metánnal készült, lehűtött oldatát, majd 4,28 g L-fenil-alanin- benzil-észter-toluolszulfonát 10 ml dimetil-formamiddal készült, 1,36 ml N-etil-morfolinnal semlegesített oldatát. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrlethet hozzáadunk 50 ml etil-acetátot. A szerves fázist semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropanol és hexán elegyéból kristályosítjuk, ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 2,35 g terméket nyerünk, op.: 88-89 °C. Analízis: számított: C: 75,19; H: 7,17; N: 3,9855%; talált: C: 74,96; H: 7,17; N: 4,09%. A benzil-észter-csoportot 2 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében, alkoholban végzett hidrogenolizis útján hasítjuk le. A hidrogénezés után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletról az alkoholt ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéból kristályosítjuk, ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 1,115 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 107-108 °C. Analízis: számított: C: 68,94; H: 7,33; N: 5,36; talált: C: 68,90; H: 7,32; N: 5,34; pH = 1,9-nél és 5,0-nél elektroforetikus módszerrel vizsgálva, valamint az 1., 2. és 3. számú futtatóelegyekben vékonyrétegen kromatografálva a termék egységesnek mutatkozik. A termék nevének rövidítése: N-cpc-L-Phe. 35. példa N-[3-(N-Ciklopentil-karbonil-L-fenil-ala-nil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 52,5 mg, a 34. példában leirt módon nyert N-ciklopentil-karbonil-L-fenil-alanín 0,5 ml kétszer desztillált dimetil-forinamiddal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 34 mg l,r-karbonil-diimidazol 1,0 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
