187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására

27

187258

28

210-290 g testsúlyú patkányokat éjszakán át éheztettünk, majd 50-60 mg/kg dózisban intraperitoneálisan (hasüregbe) adott pentobarbitállal altattuk az állatokat. Gégemetszést végeztünk, és az állatokat mechanikus úton lélegeztettük. A combvénába az angiotenzin I beadására kanült illesztettünk, és az artériás vérnyomás közvetlen mérésére a nyaki verőérbe egy másik kanült helyeztünk. A véralvadás gátlására 1000 egység heparint injektáltunk a combvénába. A vérnyomást egy poligráfhoz kapcsolt nyomásátvivő szerkezettel mértük. Először 160-400 ng/kg angiotenzin I-et adtunk az állatoknak, 20 pl 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban oldva. Ezzel az angiotenzin I-mennyiséggel 27-50 Hgmm-rel lehet az állatok vérnyomását emelni. Miután az egyes állatokra megállapítottuk, hogy milyen vérnyomás-emelkedés következett be az angiutenziri 1 hatására, egy gy morszomláii keresztül beadtuk a vizsgálati anyag 5,5-23 pmól/kg-nyi mennyiségét (a v gyülelet 0,15 ml viz és 10 pl 1 normál nát- 5 rium-hid rogén-karbunát-oldat elegyében oldottuk). Meghatározott időközönként megmértük, milyen bulást gyakorol az angiotenzin i 160-400 ng/kg dózisa az átlagos artériás vérnyomásra. Az eredményeket a 2. táblázat 10 tartalmazza. Az egyes vegyületek dózisait az illető vegyidet előállítását szemléltető példa száma alalt kerek zárójelben adtuk meg. Tehát a 13 (13,6) jelzés azt jelenti, hogy a 13. példában leírt módon nyert vegyület 13,6 15 pmól/kg-os dózisát adtuk be orálisan. A mért vérnyomás-értékeket a kontroll százalékában adtuk meg, az egyes értékek után zárójelben áll a vizsgált vegyület beadása után eltelt idő, percekben.

2. táblázat

A vizsgált anyag beadása után a 160-400 ng/kg angiotenzin 1 hatására bekövetkező vérnyomásváltozás, a kontroll százalékában kifejezve (zárójelben a vizsgált anyag orális beadása

után eltelt idő, percekben)

Vegyület (alkalmazott dózis)

13

24

35

45

60

73

(13,6)

(20)

(23)

(20

)

(17)

(20)

100

(-5)

100

(-5)

100

(-5)

100

(-5)

100 (-5)

100 (-5)

40

(+3)

100

(+3)

71

(+2)

77

(+6)

59 (+5)

53 (+1)

40

(7)

43

dl)

63

(6)

69

(10)

44 (10)

66 (5)

28

(13)

27

(22)

49

(16)

46

(15)

44 (15)

26 (15)

24

(18)

24

(29)

43

(23)

38

(25)

44 (31)

26 (18)

20

(23)

22

(34)

43

(37)

38

(29)

38 (37)

21 (21)

18

(31)

19

(51)

40

(48)

33

(38)

44 (45)

21 (25)

20

(34)

26

(64)

33

(50)

44 (55)

24 (29)

20

(42)

26

(71)

31

(57)

36 (81)

18 (39)

16

(48)

37

(84)

31

(65)

36 (93)

16 (44)

16

(58)

37

(96)

26

(74)

38 (104)

16 (49)

20

(67)

40

(109)

36

(88)

18 (54)

20

(80)

54

(124)

18 (60)

18

(90)

51

(140)

18 (74)

16

(100)

63

(157)

21 (

86)

20

(112)

77

(171)

21 (

110)

20

(125)

26 (120

)

30

(137)

26 (132)

50

(167)

26 (142)

77

80

80

81

90

(20)

(11

)

(5,5)

(7,6)

(23)

100

(-5)

100 (-6)

100 (-5)

100

(-5)

100 (-5)

92

(+3)

67 (+6

)

111 (+

6)

05

( + 1)

100 (+3)

64

(7)

57 (12)

93 (12)

95

(6)

81 (9)

32

(21)

43 (24)

81 (18)

95

dl)

74 (11)

40

(26)

37 (35)

85 (24)

02

(22)

71 (24)

40

(32)

17 (48)

56 (35)

68

(28)

74 (28)

20

(38)

17 (58)

56 (58)

61

(33)

63 (34)

8

(50)

20 (

68)

52 (68

)

ca

(39).

56 (44)

8

(56)

17 (78)

30 (88

)

47

(45)

14 (54)

8

(70)

13 (88

)

37 (118)

17

(60)

56 (61)

15

i 2 l