187258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek előállítására
23 187258 24 79. N-[3-(N-benzoil-L-hisztidil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 80. N-[3-(N-benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 81. N-[3-(N-benzoil-glicil-merkapto)-2-D-metü-propionil]-L-prolin 82. N-[3-(N-benzoil-L-alanil-merkapto)-2- -D-metil-propionil]-L-prolin 83. N-[3-(N-benzoiI-L-izoleucil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 84. N-[3-(N-benzoil-L-leucil-merkapto)-2- -D-raetil-propionil]-L-prolin 85. N-[3-(N-benzoil-L-valil-merkapto)-2- - D- metil- propionil ]- L-proli n. 86. példa Lényegében a 77. példában leírt módon eljárva, de a 77-85. példákban használt N-(3~ -merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolín helyett a 3-12. példákban leirt módon nyert vegyületeket használva állítjuk elő a megfelelő L-3,4-dehidro-prolin-, D,L-3,4-dehidro-prolin-, L-3-hidroxi-prolin-, L-4-hidroxi-prolin- és L-tiazolidin-származékokat. Az N-[3-(N-benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metil-propionil]-L-prolin egy másik előállítási módját ismerteti az alábbi két példa. 87. példa N-Benzoíl-L-fenil-alanin-(N-hidroxi--szukcinimid)-észter 1,347 g N-benzoil-fenil-alanint és 0,576 g N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk tetrahidro-furán és dimetíl-formamid 1 : 1 térfogatarányú elegyében, hozzáadunk 1,133 g diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet éjszakán át 4 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson 30 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A fehér színű maradékot tetrahidro-furán és izopropanol elegyéböl kristályosítjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,194 g (65,2%) terméket nyerünk, op.: 156-157 °C. A termék kloroformos oldatban felvett infravörös spektrumának jellemző sávjai: 3440 cm-1 NH-csoport 1818, 1790 és 1744 C"1 N-hidroxi-szukcinimid-észter-csoport 1669 cm'1 N-benzoil-csoport. 88. példa N-[3-(N-Benzoil-L-fenil-alanil-merkapto)-2-D-metíl-propionil]-L-prolin Egy 93,3 mg N-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-proiint, 62 mg 1-hidroxi-benztriazolt és 165 mg, a 87. példában leirt módon nyert benzoil-L-fenil-alanin-(N-hidroxi-szukcinimid (-észtert tartalmazó reakcióelegyhez körülbelül 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,0544 ml N-etil-morfolint. Az elegyet 3 órán át jeges fürdőben keverjük, utána éjszakán át 4 °C hőmérsékleten, majd 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakciót 25 m1 N,N-dimetíl-l,3-propán-diamin hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet további 2 órán át keverjük. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, és az oldatot hideg 0,1 normál sósav-oldattal, utána kétszer vízzel, és végül telitett nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilléljuk. Maradékként tiszta, olajos terméket nyerünk. Rn = 0,52, Rfz = 0,70, Rn = 0,56, Rf4 = 0,61, Rfs = 0,72 Ezt a terméket oszlop-kromatográfiás módszerrel (Sephadex LH-SO1*, oszlopméret: 1,2 x 96 cm, eluens: tetrahidro-furán, frakciótérfogat: 2,5 ml) tisztítjuk, a 30. és 31. frakcióról egyesítve le desztilláljuk az oldószert, ily módon 110 mg terméket nyerünk. Ehhez a termékhez vízmentes dietil-étert adunk, ekkor fehér szinű, gumiszerü anyaghoz jutunk. A dietil-étert leöntjük, a gumiszerü anyagot feloldjuk tetrahidro-furánban, és egy fiolában, nitrogénéramban, majd éjszakán át foszfor-pentoxid fölött megszáritjuk. Ily módon habos anyag formájában 82 mg anyagot nyerünk. A 28., 32. és 33. frakciókat a fentivel azonos körülmények között újra kromatogra' faljuk. Ezen második kromatografálás során nyert 33-36. frakciót egyesítjük, és a fent leírt módon feldolgozzuk. Ily módon további 51 mg terméket nyerünk, össztermelés: 71%. Az N-[ 2- ( N-benzoil- L-fenil-alanil- mei— kapto)-propionil]-L-3,4-dehidro-prolin és rokonszerkezetű vegyületek egy további előállítási módját írja le az alábbi két példa. 89. példa 2- (N-benzoil-L-fenil-alanil-merkapto )-propionsav N-Benzoil-L-fenil-alanin 30 ml kétszer desztillált dímetil-formamiddal készült oldatához -20 °C és -14 °C közötti hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzácsepegtetjük l.l’-karbonil-diimidazol 10 ml kétszer desztillált dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az elegyet 2 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadjuk D,L-2-merkapto-px-opionsav kétszer desztillált dimetil-formamiddal készült és kétszer desztillált N-etil-morfolinnal semlegesített oldatát, és a reakcióelegyet további 1 órán át -10 KI hó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
