187208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dialkil-amino-alkoxi-benzil-alkohol-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
8 187208 9 módszerekkel vizsgálva 160 mg kg-os dózisban sem mutatnak egyéb központi idegrendszeri hatást: elektrosliock (SwinyarrI, E. Brown, IT. Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Thor., 106., 319., 1952); metrazol görcs (Er mit, G. .17., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exj). Ther., 81., 402., 1944); tioszemikarbazid görcs (Da Yanzo,.J. P.,Greif/, .17. E,,Connin, M. .-L.Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961); sztrichnin görcs (Keríti/, T. L., Richards, A. G., Begley, E. IT., Abrcu, fí. B., Wesrer, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1901); nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Torhans, .17. : Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958); forgórúd (Kinnard, 11”. ./., Carr, C. ./.: ,T. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957); fizosztígniin letalitás védés (Nose, T., Kojima, .17.; Europ. J. Pharmacol., 10., 83., 1970); yohimbin potencirozó hatás (Quinton, R. .17.; Brit. J. Pharmacol., 21., 51., 1963); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954). Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyiiletek az etanol által alterált magatartásformákat kedvezően befolyásolják. Antagonizálják az alkoholnak mind a központi idegrendszert stimuláló, mind deprimáló hatását, az intakttá válás idejét lerövidítik, toxieitásuk kedvező, terápiás szélességük nagy. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan és/vagv parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vágj’ keményítő használható. Kötő- vágj’ granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keménj-ítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anj’agként elsősorban burgonyakeménvítőt vagv mikrokristálj’os cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamiiopektint vagv formaldehid-kazeint stb. is.Antiadheziv és csúsztatóanvagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanj’agokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagv vizes-alkoholos oldatával megfelelő borondezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és antiadhéziv segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnvítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanvag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállít hat juk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-,illetveszínezőanvagok, így cukor, cellulózszármazékok (metil- vagy etilcellulóz, karboxiinetil-eellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon. kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, éleliniszerszínezékek, élelmiszerfesték lakkok, aromaanvagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjnk. Kapszulák elállítása esetén a ható- és segédalovagok keverékét kapszuláim töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanj-agon kívül vivőanvagma sszát, ún. adeps ])ro supj)ositorit tartalmaz. Vívőmvagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Wítepsol néven védjegj’zett vivőin vagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítménj’t injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, így például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagv -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagj’ különböző szerves oldószerekben, így például glikoléterekben oldjuk. Vz injekciós oldat ezenkívül különböző segédanj’agokat, éspedig konzerváló szereket, például ben/.ilalkoholt, p-oxi-benzoesav-metil- vágj’ -propilésztert, benzalkónium-kloridot vágj’ fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anj’agot, például etilén• diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferznvagokat, valamint adott esetben helj’i érzéstelenítőt, például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gvógj’szerkészítménj’t tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag szükség esetén a beteg állapotától függően 0,1—300,0 mg/kg, előnj’ösen 2,0—160 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük. J. példa v-Et il-a-/2-met oxi-fenil/-4- [2-/diizopropil-a mino/-etoxij-benzilalkohol 1,82 g magnéziumforgácsból és 14 g 2-bróm-anizol-1.ól 53 ml tetrahidrofuránban előállított Grignard-reagenshez keverés és visszafolvató hűtő alatti enj’he forralás közben 14 g 4-[2-/diizopropil-amino/-etoxi]-proyiofenon 30 ml tetrahidrofurános oldatát csöpögtetjük hozzá. A reakcióelcgyet további égj’ órán át enjdién forraljuk. Lehűtés után telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot benzollal extrahálj11k. A benzolos oldatot telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 15 g, címlem szereplő vegyiiletet kapunk, ameljmek olvadáspont ja 46 -47 °C.’ Elemzési eredmények CL.,H35XOa összegképletre számítva: C H X számított: 74,76",,, 9,15",, 3.63",,: t; Iáit: 74,87'®g, 9,23",,, 3,77",,, 2 példa a- Etil-a- l-tluor-fenil - l-[3-,’di-n-propil-aminő;-propoxi]-benzilalkohol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 5
