187208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dialkil-amino-alkoxi-benzil-alkohol-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
lS72n8 3 A találmány tárgya eljárás a/. (I) általánosképletű. új diáikil-urnino-aIkoxi-heir/.ilaik<iln>1 -szánna/.ék ok. valamint savaddíeiós és kvaterner sóik és a/, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) általános képletben 2 1 IR hidrogénatomot. halogénati mint . trilla Ingén-metil-. 1 4 szénatomos ; rikilvagy 1 1 széna tomos a lkoxi(’söpört ot jelet it. IR hal« igénatmnot, trilmlogéil.-i net ii-. 1 4 szénatomos alkil-vagy I 1 v.i; ■na to mos a Ikoxicsoportot képvisel. ÍR és R, jelentése azonos vngv eltérő 3 5 szénatomos alkilcsoport és n ■rtéke 2, 3. 4 vagy 5. A talá Imánv szerinti vegvületekhez , hasi on ló szerkexet U VCgJ •illetek előállítását ismertetik az a( lábbi irodaimi helve ken: C. A. 22., 4101» VJ.. 17 812: 40., 47 125: 42. , P 10L5 b; 47., 95 48e; Ő0., 12 390 c : -JÓ. , 2509 i; -Jó.. 17 915 e; •JÓ., 15 413 b: 7ö., P 103 6821) : 76., P 119921k: 82. ., 16 4’ 77 g; 00.. 86 082 g: 02., 52 92 7 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyi i letek gyógyászati hatással rendelkeznének. A találmány szerinti (I) általános képletű ú,j vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő: n) valamely (II) általános képletű propiofenont — a képletben R3, R, és n jelentése a fenti — egy (III) általános képletű szerves fém-vegyiilettel — a képletben és R» jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliurnatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyiiletet — ahol IR, R3 és n jelentése a fenti és X jelentése a halogénatom — egy (V) általános képletű a minna 1 — a képletben R3 és R| jelentése a fenti — reagáltatunk, előnyösen bázis jelenlétében vagy c) valamely (VI) általános képletű benzofenont — a képletben Rt, IR, R3, R, és n jelentése a fenti — etil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyiilettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy d) valamely (VII) általános képletű propiofenont — a képletben ÍR és R, jelentése a fenti ■— egy (VIII) általános képletű Grignard-vegyülettel — a képletben ÍR, R, és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy e) egy (IX) általános képletű vegyiiletet — a képletben Rj és R., jelentése a fenti — előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (X) általános képletű aminnal —a képletben R3 és R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxicsoport- vagy annak sójával — reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy f) valamely (XI) általános képletű vegyiiletet — e képletben R,, IR, IR, R, és n jelentésen fenti és Z jelentése etinil- vagy vinilcsoport — redukálunk, és a kívánt esetben az a—f) eljárások bármelyike szerint kapott terméket savaddíeiós- vagy kvaterner ammónium-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíeiós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíeiós vagy kvaterner ammónium-sóját képezzük. A találmány szerinti </) eljárás egy előnyös foganatos sitási módja szerint a (Ili általános képletű prnpinfetumt vízmentes, közömbös szerves oldószerben reagálta tjük a III) általános képletű szerves fém-vegvillettel, előnyösen a megfelelően szubsztitiiált fenil-mugnézium-kloridd.tl vagy -bromiddal, vagy a megfelelően szubs/.tituált fenil-litiummal. A reakeiJJ lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket. így dietil-elért, di-(n-hutil)-étert, dietilóngliknl-dimetiló’tert. alieiklusojí étereket, így tetrahidrofnnint, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, toinolt, xilolt, vagy (iimetil-szulfoxidot, hexametü-foszfonunidot vagy a felsorolt oldószerek elepyét alkalmazhatjuk. A szerves fém-vogyiiletet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában valósítjuk meg. A reakcíi>bőmérséklet —60 °Q és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —30 :C és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakciőelegyet elbontjuk, ehhez előnyösen az ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyiiletet elkülönít jük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosba ssa 1 ti sztít ha t j u k. Ab) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyiiletet, amelyben X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, ;V) általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalma s — bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluoli, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, (dereket, így dioxánt, alkoholokat, így etanoít, észtereket, így etil-acetátot, savamidokat, így dimetil-formamidot, ketonokat, ígyaeetont, metil-izobutil-ketont vagy a fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat vagy az (V) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha a hidrogén-halogenidet megkötő szerként az (V) általános képletű amin fölöslegét vagy tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után a terméket elkiilöi ítjiik. A reakcióelegv feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegvet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres ext rakétával különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A ■) eljárás szerint a (VI) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etil-magnézium-jodid vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reakciót közömbös, vízmentes szerves oldószeres közegben valósítjuk meg az u) eljáráshoz hasonló módon. A d) eljárás szerint a (VIII) általános képletű Grignard-vegyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentőse brórnatom, vízmentes, közömbös szerves oldószer >s közegben legalább ekvimoláris mennyiségű (VII) általános képletű propiofenonna) reagáltatjuk, az a) eljáráshoz hasonló módon. A/. e) eljárás megvalósításakor úgy járunk el, hogy a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
