187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
6 187191 7 például a fent említettek valamelyikének jelenlétében vagy anélkül, előnyösen inert oldószerben, például toluolban vagy metilén-kloridban, 0—150 °C-on, előnyösen 10—50 °C-on kondenzáljuk. A gyűrű felnyitását előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, hogy az adott esetben jelenlevő funkcionális csoportok mellékreakcióit kiküszöböljük. Az olyan (VT) általános képlctű kiindulási anyagokat, amelyekben 1% rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, más módon állíthatjuk elő. (Y) általános képletű vegyületeket kell olyan (VII) általános képletű vegyiiletekkel kondenzálni, amely képletben Y' halogénkarbonil-, halogén-tiokarbonil- vagy cianocsoport. A reakciót előnyösen inert oldószerben, például a fent említettek valamelyikében, 0—150 °C-on, valamely bázisos katalizátor, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében, vagy anélkül végezzük. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen olyan (IV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben R„ a (VII) általános képletnél megadott jelentésű, vagy előállíthatjuk ezeket úgy is, hogy megfelelő X-trimetil-szilil-származékot reagáltatunk foszgénnel, tiofoszgénnel vagy bróm-ciánnal inert-oldószerben, például dietil-éterben, metilén-kloridban vagy dimetoxi-etánban, —70 °C és +50 °G közötti hőmérsékleten. A reakció során valamely bázisos katalizátor, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében, vagy anélkül dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárások kitermelése 20% és 90% közötti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatók át más találmány szerinti (I) általános képletű vegyiiletekké. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben ]% hidrogénatom vagy alkálifématom, például a nátrium-vagy lítiumsók, szubsztituált vagy szubsztituálatlan oxiránokkal, például etilénoxiddal, vagy szubsztituálatlan, vagy megfelelően szubsztituált alifás alkoholok, például a metanol vagy etanol reakcióképes észtereivel reagáltatva az akilezőszer mennyiségétől függően a megfelelő X-alkilezett származékokká alakíthatók. Észterekként például az erős szervetlen vagy szerves savakkal, mindenekelőtt a halogénhidrogénsavakkal, például a sósavval, brómhidrogénnel vagy jódhidrogénnel, kénsavval, vagy valamely aromás szulfonsavval, például a p-toluolszulfonsawal vagy m-bróm-benzolszulfonsavval alkotott észterek alkalmazhatók. R„ csoportként alkálifémet tartalmazó (I) általános képletű közbenső termékek, vagy a (IV) általános képletű vegyületek alkálifémszármazékai is, reakcióképes szerves fémvegyületekkel, például lítiumdiizopropilamiddal, alkálifém-alkoxidokkal, például nátrium-metoxiddal (nátriummetilát) vagy alkálifémhihridekkel, például nátrium- vagy káliumhibriddel reagáltatva állíthatók elő. Az olyan (I) általános képlctű vegyületek, amelyekben R, rövidszénláncú alkilcsoportot, például metilcso])ortot jelent, például a következő módon állíthatók elő: Először az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, hidrogénatom, halogénhangya sav-rövidszénláncú alkilészterrel, például klór-hangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, így R2csoportként rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyülethez jutunk. Ezután ezeket az acilszármazékokat egyszerű vagy komplex fém-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluniínium-hidriddel redukáljuk. A keletkezett tercier aminok, tehát az olyan (I) általános ké])letű vegyületek, amelyekben R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és például rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, önmagukban ismert módszerek szednt alakíthatók X-oxidokká. Hidrogén-peroxiddal vagy szerves persavakkal, például rövid szénláncú peralk insavakkal vagy perbenzóesavakkal, például perecet savval vagy m-klór-perbenzoesavval, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy az utóbb említett savakkal 10C °C alatt vagy legfeljebb 100 °C-on, híg hidrogén-peroxiddal, rövidszénláncú alkánsav, például ecetsav jelenlétében dolgozunk. Csupán mono-X-oxidok előállítása kívánt, ezért ügyelni kell arra, hogy további oxidáció ne következzék be. Végül a találmány szerinti vegyületek szabad bázisok vagy sóik alakjában is képződhetnek. A keletkezett szabad bázisokat megfelelő savaddíciós sóikká alakíthatjuk, előnyösen olyan savakká amelyek gvógyászatilag elfogadható sókhoz vezetnek. Savaddíciós sót képezhetünk anion cserélőkkel is. A keletkezett sókat a megfelelő szabad bázisokká, erős bázisokkal, például eg\ fém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal történő kezeléssel alakíthatjuk. A bázisok felszabadítása történhet továbbá bázisos sókkal vagy kationcserélőkkel, például egy alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal. Olyan savakként, melyek gyógyászatilag elfogadható sókhoz vezetnek, például az előzőekben már ismertetett szervetlen vagy szerves savak említhetők. Az új vegyületek szabad alakja és só alakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek és sók kifejezés alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. Az (I-YII) általános képletű vegyületek keletkezett izomerkeverékeit önmagukban ismert módszerek szerint, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatografálással választhatjuk szét az egyes izomerekre. A racém termékekből az optikai antipódokat, például diasztereomer sóik szétválasztásával nyerhetjük. így például frakcionált kristályosítással választhatjuk el a d- vagy 1-tartarátokat. Az előzőekben említett reakciókat önmagukban isméd módszerek szerint, valamely higítószer jelenlétéber. vagy anélkül végezzük. Előnyösen olyan higítószert alkalmazunk, mely a reagensekkel szemben inert és azokat oldja. A reakciók során dolgozhatunk továbbá katalizátorok, kondenzálószerek és más, már említet- szerek jelenlétében vagy azok nélkül,és/vagy inert atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál vagy nagyobb nyomáson. A találmány tárgyát képezik az eljárásnak olyan változatai is, melyek során egy kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezünk, vagy melyekben eg\ kiindulási anyagot valamely sója vagy optikailag tiszta antipódja alakjában alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan őskiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek az előzőekben különösen értékesnek említett vegyületek, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
