187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
20 187191 21 17. példa 0,2 g 5-(4-etoxi-karbonil-l-piperazinil)-llH-imidazo [l,2-c]-[l,3]-benzodiazepin, 10 ml tetrahidrofurán és 50 mg lítium-alumínium-hidrid keverékét egy éjszakán át forraljuk vissza folyatás és keverés közben. Ezután 0°-ra hűtjük le és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét etil-acetát hozzáadásával semmisítjük meg. A reakcióelegyet hideg vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és szárazra pároljuk. Tisztítás (az 1. példában leírt módszer szerint) után az 5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-bcnzodiazepint nyerjük, mely azonos az 1. példában leírt módszer szerint előállított termékkel. 18. példa 0,1 g 5-(4 H-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]benzodiazepint, 0,058 g metil-jodidot, 0,16 g kálium-karbonátot és 1 ml dimetil-formamidot egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet hideg vízbe öntjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat nátrium-karbonátoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példában leírt módszer szerint tisztítva nyerjük az 5-(4-metil-l-piperazinil)-ll H-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepint, mely azonos az 1. példában leírt eljárás szerint előállított termékkel. Elhárítási reakció patkányoknál Az előzőekben leírt vizsgálati eljárásban a találmány szerinti új vegyületek az alábbi terápiás hatást mutatták: Vegyü- Dózis Állatok Hibás viselkedés száma let mg/kg száma (hordozóanyaghoz Példa p. o. viszonyítva) sz. 30 perc 90 perc 210 perc 1 10 6 + 31 + 13 + 14 1 30 6 + 44 + 49 + 40 5/2 30 3 + 22 + 19 + 8 5/3 10 3 + 10 + 14 + 15 Az elhárítási reakció csökkenése jelzi a neuroleptikus hatást, mely a hibás viselkedés számának növekedésében jelentkezik. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű új 5-diazaciklo-alkil-imidazo-[l,2-c]-[l,3]-benzodiazepinek, X-oxidjaik, valamint sóik előállítására, a képletben Rj hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, CnH2n rövidszénláncú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot 2—3 szénatommal választja el, R2 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkilrész legalább 2 szénatomot tartalmaz és Rj hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport, cianáto- vagy tiocianáto-csoport és R3 és R3 a fent megadott jelentésű, egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy ennek valamely alkálifém-származékával kondenzálunk, a (IV) képletben n és R, a fent megadott jelentésű; Vagy b) egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol Z oxigénatom, kénatom vagy —XH-csoport, Ru R2, R3 és CnH2n a fent megadott jelentésű — dehidratáló, dehidroszulfuráló vagy dezamináló körülmények között gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, majd kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületben, ahol R2 hidrogénatomot vagy alkáli-fématomot jelent, és R,, R3 és CriH=n a fenti jelentésű, az R2 csoportot rövid szénláncú alkilcsoportra cseréljük vagy égj- kapott (I) általános képletű vegyületben, ahol R2 alkoxi-karbonil-csoportot jelent és R,, R3 és CnH2n a fenti jelentésű, az R« csoportot metilcsoporttá redukáljuk és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és Rj, R3 és CnH2n jelentése a fenti, X-oxiddá oxidálunk és/vagy egy kapott szabad vegyületet sóvá és/vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vágj' b) eljárás olj’an (I) általános képletű vegj-ületek, valamint sóik előállítására, amelj' képletben Rt hidrogénatom vágj- metilcsoport, R, hidrogénatom, metil-, etil-, propil- vagjr 2-hidroxi-etil-csoport, R3 hidrogénatom, fluoratom vágj' klóratom és CDH2n etiléncsoport, azzal j e 11 em e z v e, hogy kiindulási anj-agként olyan (III) és (IV) vágj- (VI) általános képletű vegj’ületet alkalmazunk, ahol R„ Rj, R3 és CEH2n a tárgyi körben, X és Z az 1. igénypontban megadott jelentésű. 3. Az 1. igénj-pont szerinti a) vágj- b) eljárás 5-(4- metil- 1-piperazinil)-1 lH-imidazo- [1,2-c]- [1,3 ]-benzodiazepin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helj-ettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 4. Az 1. igénj-pont szerinti a) vagy b) eljárás 5-[4- -(2-hidroxí -etil) -piperazinil] -11H -imidazo -[1,2 -c] - -[l,3]-benzodiazepin és sói előállítására azzal j elleni e z v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anj-agokat alkalmazunk. 5. Az 1. igénj-pont szerinti aj vagy b) eljárás 5-(4- -etoxi-karbonil -1 -piperazinil) -11H -imidazo - [1,2 -c] - -[l,3]-benzodiazepin és sói előállítására, azzal j e 11 em e z v e, hogj' megfelelően helj-ettesített kiindulási anj-agokat alkalmazunk. 6. Eljárás pszichoaktív és antiallergiás hatású készítménj-ek előállítására, azzal jellemezve, hogjégj’ (I) általános képletű, az 1. igénj-pont szerinti a) vagv b) eljárással előállított vegvületet — a képletben r„r2, r3 és CnH2D az 1. igénj-pontban megadott jelentésű — vágj- annak X-oxidját vagy gyógj-ászatilag elfogadható sóját, adott esetben gj-ógj-szerek előállításá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C0 11
