187191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepinek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
2 187191 3 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 5-diazacikloalkil-imidazo [1,2-c] [l,3]-benzodiazepinek, X-oxidjaik, sóik, főként gyógyászatban elfogadható, savakkal vagy bázisokkal alkotott sóik, valamint az ezeket a vegyiileteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R, hidrogénatom vagy rövidszénláneú alkilcsoport, CDH:n rövidszénláneú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot 2 vagy 3 szénatommal választja el, R, hidrogénatom, rövidszénláneú alkil-, rövidszénláneú alkoxi-karbonil- vagy hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport, ahol a rövidszénláneú alkilrész legalább 2 szénatomos, R3 hidrogénatom vagy halogénatom. Az előzőekben és az ezután következőkben „rövidszénláncú” kifejezéssel olyan szerves csoportokat vagy vegyiileteket, például alkilcsoportoknt jelölünk, melyek legfeljebb 4, főként egy vagy két szénatomot tartalmaznak. A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, de lehet brórn- vagy jódatom is. A rövidszénláneú alkilcsoport vagy az alkoxi- és más alkilezett csoportok alkilrésze mindenekelőtt metil- és etilcsoport, n- vagy izo-(propil-, but il-) csoport, például 2-metil-propil-csoport. A rövidszénláneú alkoxi-karbonil-esoport előnyösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport. A CaH;n rövidszénláneú alkiléncsoport különösen etiléncsoport, de lehet ezenkívül még 1,2- vagy 1,3-propilén-, 1,2-, 1,3- vagy 2,3-butiléncsoport, amely csoportok a szomszédos nitrogénatomokkal előnyösen egy piperazino- vagy homopiperazinocsoportot alkotnak. A hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen 2-hidroxi-etil- vagy -propil-csoport vagy 3-hidroxi-propil- vagy -butil-csoport, illetve 4-hidroxi-butilcsoport. Bár az (I) általános képletű vegyiiletek X-oxid-származékai között olyan is előfordul, amelyben egy vagy több gyíírűnitrogénatom van funkcionális helyzetben, az említett X-oxidok előnyösen olyan (I) általános képletű vegvületekből vezethetők le, amelyekben R„ rövidszénláneú alkil- vagy hidroxi-rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, amelynek rövidszénláneú alkilrésze legalább 2 szénatomot tartalmaz, és amelyekben az a. nitrogénatom, amelyhez az R, szubsztitnens kapcsolódik, funkcionálisan kialakított. Az (I) általános képletű vegyiiletek savaddíciós sókat alkothatnak, amelyek közül a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók előnyösek. Ilyen savak például az erős ásványi savak, például hidrogén-halogenidek, így a hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, a kén-, foszfor- vagy salétromsav, továbbá a szerves savak közül például az alifás vagy aromás karbonvagy szulfonsavak, például a hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, maiéin-, fumár-, hidroxi-malein-, piroszőlő-, fenil-ecet-, benzoe-, 4-amino-benzoe-, antranil-, 4-hidroxi-henzoe-, szalicil-, 4-amino-szalicil-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxi-etánszulfon-, etilénszulfon-, ha logen -benzolszulfon-, toluolszulfon-, naftaünszulfon-, szulfanil- vagy a ciklohexil-szulfaminsav vagy az aszkorbinsav. Az (I) általános képletű vegyiiletek újak. Hasonló szerkezetű, 2-es helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített 1,3-benzodiazepineket ismertet a 3 833 122 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, ezek a vegyiiletek vérnyomáscsökkentő haté súak. A találmány szerinti vegyiiletek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így főleg pszichoaktív, például neurolept.ikus, továbbá antiallergikus, például antihisztamin hatásúak. Ezek a hatások állatkísérletekben, előnyösen emlősökön, például egereken, patkányokon, tengerimalacokon vagy majmokon mutathatók ki. A találmány szerinti vegyiiletek ént orálisan vagy parenterálisiin, előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénásán vagy intraperítoneálisan, például kúp formájában, vagy keményítőt tartalmazó szuszpenzió, illetve vizes oldat formájában adagolhatok. Az alkalmazott dózis kb. 0,1—100 mg/kg/nap, előnyösen 0,5—50 mg/kg/nap, főleg 1—30 mg/kg/nap. .4 fent említett neuroleptikus hatások kifejlett patkányokon vágj’ mókusmajmokon mutathatók ki. Az állatokat egy kar kezelésére tanítottuk be, mellyel a lábon keresztül gyakorolt elektromos sokkot elháríthatták. A kar minden egyes lenyomása a sokkot 30 másodperccel késleltette. Amennyiben az állat a kar lenyomását az adott időtartamon belül elmulasztotta, minden 15 másodpercben rövid (0,5 másodperc) elektromos sokkot kapott, mindaddig, amíg a kart ismét nem használta. A kontrolikörülmények között a kísérheti állatok a kart lényegében kiegyenlített sebességre! használták és csak ritkán kaptak 25 perces időközönként 5 vagy 6 sokknál többet (patkányok) a 4 órás kísérleti időtartam alatt. A találmány szerinti vegyiiletek, melyeket az állatoknak 30, 90 és 210 perccel a kísérlet előtt adagoltunk, a betanult elhárító viselkedést blokkolták. Ennek következménye az elhárító reakció visszaszorulása és az állatokat ért sokkok számának jelentős növekedése volt. A kísérlet során jnind az elhárító reakciók számát, mind pedig azok elmulasztását (azaz a kapott sokkok számát) regisztráltuk. Az antihisztamin tulajdonság in vitro Chasin és társai, J. Xeurochem. 22, 1031 (1974) módszerével mutatható ki. Tengerimalac-nagyagykéregből nyert sejtmentes homogenizátumot először 3H-adeninnel inkubá’tnnk, melynek során endogén 3H-adenozin-trifoszfát keletkezett . A homogenizátumot ezután 50 mikrontól hisztaminnal inkubáltuk, mellyel a 3H-ciklusos admozin-monofoszfát keletkezését aktiváltuk. A kísérletet a vizsgálandó vegyidet jelenlétében és anélkül is elvégeztük, melynek során 0,01 és 100 mikromol közöt ti koncentrációkat alkalmaztunk. Amennyiben a vizsgált anyag hatásos volt, az adenilát-eikláz hisztamin-uktiváló hatása gátolt volt. Az IC50-érték azt a koncentrációt jelenti, melynél a hisztamin-aktiválás 50%-ban gátolt volt. A találmány szerinti vegyiiletek ily módon neuroleptikumként ésantihisztamin-készitményként,például pszichés tünetek, például agressziós, agitációs és skizofrénia? tünetek és/vagy allergiás állapotok kezelésére és szabályozására alkalmazhatók emlősök esetén, ideértve az embert is. Alkalmazhatók a vegyiiletek továbbá közbenső termékként más hatásos anyagok, főleg gyógyászatilag aktív készítmények előállításánál is. Azok a találmány szerint előállított (I) általános képlet fí vegyiiletek előnyösek, amelyekben R3 jelentése hiirogénatom vagy rövidszánláncú alkilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 2
