187186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-észterek előállítására
1 187 186 2 A találmány tárgya eljárás a IV általános képletű vegyületek előállítására. A IV általános képletben R1 hidrogénatomot, vagy amídok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként benzhidril-csoportot, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoportot és Z 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az előállított vegyületek a thíenamycin és származékai gyártásközi termékei, melyekből a thienamycin az eddig ismertnél egyszerűbben és gazdaságosabban állítható elő. A thienamycin széles hatásspektrumű antibiotikum, melynek mikrobiológiai úton való előállítását a 3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, szintézisét pedig a 2 751 597 számú NSZK-beli közrebócsátási irat ismerteti. A fenti szintézis kezdőlépése 10% alatti kitermeléssel megy végbe, s emiatt a gyártás rendkívül gazdaságtalan. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a IV általános képletű vegyületek egyszerűen és jó kitermeléssel állíthatók elő a III általános képletű vegyületekből. A III általános képletben Z jelentése a IV általános képletnél megadottal egyező és R jelentése valamely az R' jelentésénél megadott amid-védő csoport. A III és IV általános képlettel definiált vegyületek egy-egy kivétellel újak. Nevezetesen a Z helyén etilcsoportot és az R, illetve R1 helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyületeket Sheehan és társa (J. Am. Chem. Soc. 72, 5158 [1950]) már előállította a mi eljárásunktól eltérő, és meglehetősen kedvezőtlen reakcióparaméterek között. A találmány tárgya tehát eljárás a IV általános képletű vegyületek előállítására - ebben a képletben R1 hidrogénatomot, vagy amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként benzhidril-csoportot, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzil- vagy fenilcsoportot és Z 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - oly módon, hogy aj egy I általános képletű vegyületet -, ahol R amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként fenilcsoporíot, benzhidril-csoportot, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-, vagy benzilcsoportot jelent, és Z jelentése a fenti - halogénecetsav acilezésre képes származékával reagáltatunk, és a kapott II általános képletű vegyületet - ahol R és Z jelentése a fenti és X halogénatomot jelent - valamely savmegkötő, előnyösen valamely tercier amin jelenlétében a III általános képletű vegyületté alakítjuk - a III általános képletben R és Z jelentése a fenti -, majd a III általános képletű vegyületet alkálifémhalogeniddel piridinben, vagy vizes dimetilszulfoxidban reagáltatjuk és a kapott olyan IV általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, és R'=R jelentésű - kinyerjük, vagy kívánt esetben az amid-védő csoportot lehasítjuk, és a kapott IV általános képletű vegyületet, ahol R1 = H, kinyerjük, vagy a2) egy II általános képletű vegyületet, ahol R, i X és Z a már megadott jelentésű, valamely savmegkötő, előnyösen valamely tercier amin jelenlétében a III általános képletű vegyületté alakítunk, és a kapott III általános képletű vegyületet - ahol R és Z a már megadott jelentésű - alkálífém-halogeniddel piridinben vagy vizes dimetilszulfoxidban reagáltatjuk, és a kapott olyan IV általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, és R1 = R jelentésű - kinyerjük, vagy kívánt esetben az amid-védő csoportot lehasitjuk, és a kapott IV általános képletű vegyületet, ahol R1 = H, kinyerjük, vagy a3) egy III általános képletű vegyületet - ahol R és Z a már megadott jelentésű - alkálifém-halogeniddel piridinben vagy vizes dimetilszulfoxidban reagáltatunk és a kapott olyan IV általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, és R1 = R jelentésű, kinyerjük, vagy kívánt esetben az amid-védőcsoportot lehasítjuk, és a kapott IV általános képletű vegyületet, ahol R1 = H, kinyerjük. A találmány szerinti eljárás értelmében 1 általános képletű dialkil (szubsztituált-amino)-malonátból indulunk ki, melyet halogénecetsav acilezésre képes származékával, pl. a sav halogenidjével, anhidridjével, vagy aktív észterével reagáltatunk. Az így kapott II általános képletű vegyületet ezután valamely savmegkötő, előnyösen tercier amin segítségével ciklizáljuk a III általános képletű vegyületíé. A III általános képletű vegyületet ezután alkálifémhalogeniddel, előnyösen nátrium- vagy litiumkloriddal reagáltatjuk. A reakciót piridin, kinolin, ezek homológjai vagy keverékei jelenlétében, vagy víz és dimetilszulfoxid jelenlétében végezzük. A kapott IV általános képletű terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerekkel nyerjük ki. Kívánt esetben a kapott IV általános képletű termékről az amid-védő csoportot lehasítjuk. A metoxicsoporttal vagy csoportokkal szubsztituált benzilesöpörtot oxidativ úton, előnyösen peroxidiszulfát típusú vegyülettel, főként kálium- vagy nátrium-peroxidiszulfáttal (Na2S2Og, K2S208) távolíthatjuk el valamely, körülbelül 7-es pH-t biztosító puffer, valamint viz és szerves oldószer jelenlétében. A fenilcsoportot a következőképpen lehet eltávolítani: nitrálással először nitro-fenil-védőcsoportot alakítunk ki, majd ezt redukcióval, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel aminofenil-védőcsoportlá alakítjuk. Az utóbbit oxidációs módszerrel, így például valamely cérium(IV)-só és ásványi sav elegyével, vagy előnyösen jégecetes króm(VI)-oxiddal távolítjuk el. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa Etil [l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4~oxo-2-azetidinkarboxilát} 66,2 g (0,18 mól) dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát]-ot 70 ml dimetilszulfoxidban 12,7 g (0,22 mól) nátrium-klorid és 6,5 ml (0,36 mól) viz jelenlétében 6 órán át 170-180 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
