187175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cianometil-csoporttal szubsztituált új azetidinon-származékok előállítására
1 187 175 2 A találmány tárgya eljárás a VI általános képletű új vegyületek előállítására. Ebben a képletben R1 adott esetben egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoportot jelent. Az előállított új vegyületek a (± )~thienamycin és rokonvegyületei gyártáshoz használhatók, mint egyszerűen és gazdaságosan előállítható intermedierek. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melynek mikrobiológiai úton való előállítását a 3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, szintézisét pedig - melynek kezdőlépése 10% alatti kitermeléssel megy végbe - a 2 751 597 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat ismerteti. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a VI általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy az I általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a VI általános képletnél megadottal egyező és Z 1-4 szénatomos alkílcsoport - halogén-ecetsav acilezésre képes származékával reagáltatunk, majd a kapott II általános képletű vegyületet - ahol R1 és Z a már megadott jelentésű és X halogénatomot jelent- valamely savmegkötő, előnyösen tercier amin jelenlétében a III általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A III általános képletben R1 és Z jelentése a fenti. Ezután a III általános képletű vegyületet valamely alkálifém-halogeniddel piridinben, vagy vizes dimetil-szulfoxidban reagáltatjuk. A reakció eredményeként IV általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és Z a már megadott jelentésű. A IV általános képletű vegyületet ezután először redukáljuk valamely komplex fémhidriddel egy M helyén hidroxilcsoportot tartalmazó V általános képletű vegyületté (R1 jelentése a már megadott ), majd a kapott vegyületet hűtés közben alkánszulfonsav-halogeniddei, vagy arén-szulfonsav-halogeniddel reagálhatva olyan V általános képletű vegyületet kapunk, ahol M: —O—S02—R2 általános képletű csoport (R2 = 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport) és R1 jelentése változatlan. A kapott vegyületet ezután alkálifém-halogeniddel reagáitatva kapjuk az M helyén halogénatomot tartalmazó V általános képletű vegyületet (R1 jelentése változatlan). Ha az M helyén hidroxilcsoportot tartalmazó V általános képletű vegyületet tercier amin jelenlétében és emelt hőmérsékleten reagáltatjuk az alkánvagy arén-szulfonsav-halogeniddel, akkor közvetlenül az M helyén halogénatomot tartalmazó V általános képletű vegyületet kapjuk. Az V általános képletű új vegyületeket - melyek a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai- külön bejelentésben védtük. A jelen találmány tárgya eljárás a VI általános képletű új vegyületek előállítására - ahol R1 adott esetben egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoport - oly módon, hogy az V általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső olyan vegyületet, ahol R‘ jelentése a fenti és M halogénatomot jelent - alkálifém-cianiddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárásban reagensként nátrium-, vagy káliumcianidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen dimetilformamidban végezzük. Az eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 4-( Ciano~metil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)~2-azetidi~ non 1,2 g (3,3 mmól) l-(2,4-dimetoxí-benzil)-4-(jódmetil)-2-azetidinon 5 ml dimetilformamiddal készült oldatát 0,35 g (7 mmól) nátrium-cianiddal szobahőmérsékleten keverjük 48 órán át. Utána az oldatot 30 ml vízre öntjük és ötször 20 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfátos vízmentesítés után aktívszénnel derítjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,6 g (70%) cím szerinti vegyület. Elemanalízis a C,4H16N203 (260,3) összegképletre: számított %: N 10,76; talált %: N 10,71; IR (film): 2920; 2270; 1750 cm'1. A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) 50 g (0,30 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet 34,4 ml (33,6 g; 0,31 mól) benzilaminnal 300 ml vízmentes toluolban I g p-toluolszulfonsav jelenlétében 8 órán át forralunk, miközben a keletkező vizet vízleválasztó feltéttel folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a toluolt ledesztilláljuk. A kapott olajat í 20 ml dioxánban oldjuk és külső jegesvizes hűtés és keverés közben 3,2 g, majd 2 órás keverés után újabb 3,2 g nátrium-[tetra-hidrido-borát(III)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd 400 ml vízzel hígítjuk, a kivált olajat éterrel kirázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet a felére bepároljuk. Ezután lassan, jegesvizes hűtés közben sósavas etanolt csepegtetünk az éteres oldathoz. Kitermelés: 59 g (67%) benzil-(2,4-dimetoxibenzíI)-amin-hidroklorid. Op.: 156-157 °C (etil-acetát) Elemanalízis a C16H20ClNO2 (293,78) összegképletre: számított %: C 65,41; H 6,86; Cl 12,07; N 4,77; talált %: C 65,63; H 7,30; Cl 11,69; N 4,72. b) Az la) példa szerint előállított termékből a bázist szabaddá tesszük, majd a kapott 175 g (0,68 mól) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-amint 89,6 g (0,38 mól; 64 ml) dietil-bróm-malonáttal szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegy besűrűsödik. Ekkor a beszilárdult keveréket kb. 1 liter éterrel eldörzsöljük, a kivált kristályos anyagot szűrjük. (így a kiindulási amin feleslege hidrobromid formájában kb. 95%-os termeléssel visszanyerhető). A szűrletet bepároljuk, a maradék olajat etanollal eldörzsöljük. Kitermelés: 114,5 g (81%) dietil-[N-benzil-N-(2,4- dimetoxi-benzíl)-amino-malonát] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
