187143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N-norretikulin enantioszelektív szintézisére
1 187 143 2 Találmányunk tárgya új eljárás az I képletű balraforgató (-)-(S)-N-norretikulin és a II képletü jobbraforgató ( + )-(R)-N-norretikulin előállítása aszimmetriás indukció felhasználásával. A racém N-norretikulin előállítása az irodalomból ismert M. Tomita [J. Pharm. Soc. Japan 80 1238(1960)] és A. R. Battersby[J. Chem. Soc. 3600 (1964)] munkája alapján. Optikailag aktív N-norretikulinl mind ez ideig csupán K. C. Rice [J. Org. Chem. 45 592 (1980) állított elő a racém N-norretikulin 2’-bróm-tartraniIsavval történő rezolválásával. Az eljárás hátránya a nehezen hozzáférhető rezolválószer költségességén kívül a nem kívánatos enantiomer racemizálásának, újbóli felhasználhatóságának körülményes volta. Erre P. Buchs [Helv. Chim. Acta 64 681 (1981)] dolgozott ki egy bonyolult többlépéses eljárást a nem kívánatos antipód aromatizálásán, majd kvaternerizálás utáni redukcióján keresztül a nitrogénre bevitt védőcsoport eltávolításával. Azt találtuk, hogy a fent ismertetett módszernél lényegesen egyszerűbben, rezolválás nélkül a racém N-norretikulin előállításának prokirális intermedierjéből, a III képletü immónium vegyületből mind a balraforgató, mind a jobbraforgató N-norretikulin antipódhoz eljuthatunk optikailag aktív redukálószer felhasználásával. A lV-típusú optikailag aktív redukálószereket N-benziloxikarbonil-L-proIinból és nátrium [tetrahidrido-borát (Ill)J-ból, illetve N-benziloxikarbonil-D-prolinból és nátrium [tetrahidrido-borát (ill)]-ból állítottuk elő K. Yamada [Tetrahedron Letters 22 3869 (1981)] módszerének felhasználásával. Tapasztalatunk szerint amennyiben a III képletű immóniumvegyületet az N-benziloxikarbonil-L- prolinból előállított redukálószerrel aprotikus oldószerben, szobahőmérsékleten reagáltattuk, mintegy 80%-os optikai tisztasággal jutottunk a (-)(S)-N-norretikulinhoz (I). Az N-benziloxikarbonil- D-prolinból előállított redukálószerrel hasonló körülmények között végrehajtva a III képletű vegyüld C = N kettőskötésének telítését a ( + )-(R)-N- norrelíkulint (II) 76%-os optikai tisztasággal kapjuk. Ily módon elsőként jutottunk el megfelelő optikai tisztasággal mind a jobbraforgató, mind a balraforgató N-norretikulin antipódhoz királis redukálószer alkalmazásával. Az N-norretikulin fontos kiindulási anyaga a gyógyászatilag jelentős kodein és morfin totálszinlézisének [M. Schwartz J. Am. Chem. Soc. 97 1239 (1975) és Cs. Szántay Tetrahedron Letters 21 3509 (1980)]. A gyógyászatban használt kodein, ill. morfin természetben előforduló optikailag aktív formája a ( + )-( R)-N-norretikulinból (II) érhető el, ilymódon az előzőekben ismertetett N-norretikulin antipódok enantioszelektív szintézise egyben a morfinalkaloidok enantioszelektív szintézisének is alapját képezi. Példák 1. N-Benziloxikarbonil-L-prolint (3,0 g; 12,1 mmól) absz. tetrahidrofuránban (30 ml) ol-> dunk és állandó kevertetés közben 0-5 °C-on nátrium [tetrahidrido-borát (II I)]-at (0,152 g; 4,0 mmól) adunk hozzá. A hidrogén-fejlődés megszűnése után az elegyet még 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így előállított redukálószert a III-as immóniumvegyület (0,5 g; 1,6 mmól) diklórmetánban (70 ml) készült oldatához adjuk szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A redukció végbemenetele után a diklórmetános oldatot 5%-os vizes sósavval (3 x 15 ml) extraháljuk, majd az egyesített vizes oldatokat még egyszer kloroformmal kirázzuk. A vizes oldat pH- ját külső hűtés közben cc. NH4OH-dal 8-9-re állítjuk és kloroformmal (4x30 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, NaS04- on szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,37 g (74%) amorf ( - )-(S)-N-norretikulin bázishoz jutunk. Az optikai tisztaságot a nyers termék egy részének preparatív vékonyrétegkromatográfiásan (Kieselgel PF254+360 lapon, diklórmetán-metanol 100 : 10 futtatószerben ammóniás telítés mellett) történő tisztítása után a forgatóképesség mérésével határoztuk meg. [a]D = —25° (c = 0,8; CHC13) Irodalmi forgatás [aD = -31,3° (c = 0,68; CHClj). [K. A. Rice J. Org. Chem. 45 592 (1980)]. Optikai tisztaság: 80%. 2. A fenti eljárás szerint N-benziloxikarbonil-D- prolinból kiindulva előállított redukálószerrel végezve a reakciót 0,35 g (70%) amorf ( + )-(R)-N- norretikulinhoz jutunk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztított termék forgatóképessége [a]„ = +24,1° (c = 0,8; CHCI3). Irodalmi forgatás [a]D = +31,7° (c = 0,65; CHCI3). [K. A. RiceICE J. Org. Chem. 45 592 (1980)]. Optikai tisztaság: 76%. A fent előállított optikailag aktív N-norretikulin antipódok kromatográfiás és spektroszkópiai vonatkozásban megegyeztek a korábban általunk előállított racém N-norretikulin mintával [Cs. Szántay Arch. Pharm. 314 983 (1981)]. Szabadalmi igénypont 1. Eljárás optikailag aktív N-norretikulin előállítására azzal jellemezve, hogy a III képletű, akirális dihidroizokinolin származékot optikailag aktív N- benziloxikarbonil-prolinból és nátrium-[tetrahidro-borát (III)]-ból képezett komplex felhasználásával redukáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás ( + )-(R)-N- norretikulin előállítására azzal jellemezve, hogy redukálószerként az N-benziloxikarbonil-D-prolin és nátrium-[tetrahidro-borát (III)] egymásrahatása útján képződő komplexet használjuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4 db ábra
