187137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil- vagy 1,4-dialkil-1h-pirrol-2-ecetsavészterek előállítására
1 187 137 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 1-alkil- vagy 1,4 dialkil-lH-pirrol-2-ecetsavészterek - e képletben R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 és R3 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel -előállítására a megfelelő (II) általános képletű 1-alkil- illetőleg l,4-dialkil-3-alkoxikarbonil-lH-pirro- 1-2-ecetsavészterek szelektív dezalkoxi karboxilezése útján. A gyógyászatban az utóbbi évek során jó eredménnyel kerültek alkalmazásra az 1-alkil- és 1,4-dialkil-lH-pirrol-2-ecetsav 5-aroilezett származékai, mint a gyulladásgátló és reumaellenes hatású 1-metil-5-(4-metil-benzol)-1 H-pirrol-2-ecetsav (tolmetin) és különösen az l,4-dimetil-5-(4-klór-benzoiI)lH-pirrol-2-ecetsav-nátriumsó (zomepirac), mint nem kábító hatású analgetikumok. E vegyületek szintézisének fontos közbenső termékei az (I) általános képletű 1-alkil- vagy 1,4-dialkil-lH-pirrol-2-ecetsavészterek amelyeket az eddig ismert szintézis-utak [J. Med. Chem. 1973, 172-174; 3 865 840 sz. amerikai egyesült államokbeli és 26 28475 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás] szerint az (A) reakció-vázlaton szemléltetett módon, a megfelelő R1—CO— CH2C1 általános képletű a-klór-karbonilvegyület, R2—NH2 általános képletű alkil-amin és acetondikarbonsav-diészter gyűrűzáró kondenzációjával kapott (II) általános képletű diészter 3-helyzetű alkoxikarbonil-csoportjának eltávolítása útján állítanak elő. Ezt az utóbbi műveletet azonban eddig csak igen nehézkes és bonyolult módon, a (B) reakció-vázlaton szemléltetett többlépéses eljárással tudták megvalósítani (e reakció-vázlatokban R1, R2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel): a (II) általános képletű diésztert először lúgos közegben teljesen elszappanosították és a kapott sóból savval felszabadították a dikarbonsavat, ezt a megfelelő alkohollal (R3—OH) parciálisán észterezték és az így kapott félészter 200 °C körüli dekarboxilezése útján jutottak a kívánt (I) általános képletű vegyülethez (összesített kitermelés mintegy 50%). E többlépéses művelet bonyolult volta mellett további hátrányt képezett a parciális észterezés viszonylag gyenge (R3 = C2H5 esetén 70% körüli) hozama is. Ez utóbbi hátrányt a 879 539 sz. belga szabadalmi leírás szerint kationcserélő gyantának észterező katalizátorként való alkalmazásával csökkentették ugyan (összesített kitermelés mintegy 64%), de az általános képletű vegyületek egyszerűbb módon, a (II) általános képletű diészterből közvetlenül történő előállítását eddig nem tudták megvalósítani. Ezt a feladatot oldja meg a jelen találmány, amely azon a megfelelő felismerésen alapul, hogy a (II) általános képletű diészterek tömény savakban, különösen foszforsavban történő melegítéssel szelektiven, a molekula egyéb részeinek károsodása és egyéb nem kívánatos mellékreakciók nélkül, közvetlenül dezalkoxikarbonilezhetők a kívánt (I) általános képletű 1-alkil- illetőleg 1,4-dialkil-lH-pirrol-2-ecetsavészterekké. Ilyen eljárást az eddigi irodalom nem ismertetett. Ismeretes volt ugyan a pirrolvegyületek kémiájában, hogy a gyűrűhöz közvetlenül kapcsolódó alkoxikarbonil-csoportok kénsavban, 85%-os foszforsavban (II Farmaco, 1972, 621-626), illetve polifoszforsavban [J. Org. Chem. 1970, 3122-3126] történő melegítéssel eltávolíthatók, a (II) általános képletnek megfelelő típusú diészterek esetében azonban e módszer alkalmazása egyáltalán nem látszott célszerűnek. A J. Org. Chem. idézett közleménye szerint ugyanis, ha a pirrol-karbonsavészter oldalláncban is tartalmaz alkoxikarbonil-csoportot, akkor polifoszforsavban végbemegy ugyan a dezalkoxikarbinileződés, de a gyűrűhöz kapcsolódó észtercsoport eltávolítása együtt jár a gyűrűnek a szabaddá váló helyzetben bekövetkező acilezésével, amely intramolekuláris gyűrűzáródásra vagy intermolekuláris polimerizációra vezethet. Egyáltalán nem volt azonban várható, hogy a (II) általános képletnek megfelelő típusú, az oldalláncban további észterezett karboxilcsoportot tartalmazó dikarbonsavészterek esetében az oldalláncban levő észterezett karboxilcsoport változatlan marad a gyűrűhöz kapcsolódó észterezett kaboxilcsoport eltávolítását eredményező reakciókörülmények között. A találmány tehát olyan új eljárás a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű 1-alkilvagy l,4-dialkil-lH-pirrol-2-ecetsavészterek előállítására [a megfelelő (II) általános képletű 1-alkililletőleg 1 -4-dialkil-3-alkoxikarbonil-1 H-pirrol-2- ecetsavészterek szelektív dekarboxilezése útján], amelynek során a kívánt végterméknek megfelelő R1 és R2 szubsztituenseket tartalmazó (II) általános képletű 1-alkil- illetőleg l,4-dialkil-3-alkoxikarbonil-lH-pirrol-2-ecetsavésziért - ahol R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - tömény ásványi savban, előnyösen kénsavban vagy foszforsavban, vagy pedig alifás vagy aromás szulfonsavban, célszerűen metánszulfonsavban vagy p-toluolszulfonsavban melegitjük. Különösen előnyösen folytatható le a (II) általános képletű kiindulási vegyület szelektív dezalkoxikarboxilezése 5-10% szabad foszforpentoxidot is tartalmazó 100%-os foszforsavban. Szerves oldószert vagy más hígítószert az eljárás során nem alkalmazunk. A reakciót célszerűen 70 °C és 130 °C közötti, előnyösen 100-110 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le és 1 mól (II) általános képletű diészterre 6-12 mól, előnyösen 7-9 mól savat alkalmazunk. A reakcióidő 1 és 6 óra között lehet, a reakció befejeződését a gázfejlődés megszűnése, illetőleg a kindulási vegyület elfogyása jelzi; az utóbbi vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizhető. A reakció befejeztével a reakcióelegyet célszerűen zúzott jégre vagy vízbe öntjük és a reakciótermékként kapott (I) áltakénos képletű monoésztert vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, célszerűen valamely aromás vagy klórozott alifás szénhodrogénnel történő extrakció útján különítjük el. Az így kapott (I) általános képletű 1-alkil- illetőleg 1,4-dialkil-1 H-pirrol-2-ecetsavészter vákuumdesztilláció útján tisztítható; a találmány szerinti eljárással előállított és a fenti módon extrakcióval elkülönített nyers termék azonban olyan jó (gázkro-I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
