187131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-5-aroil-pirrol-2-ecetsav-származékok előállítására
1 187 131 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü 1,4-dialkil-5-aroií-pirro)-2-ecetsav-származékok - e képletben Ar egy halogénatommal helyettesített fenilcsoporlot. R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R1 1-4 s/énatomos alkil-csoportot, X iminocsoportot és R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy X oxigénatomot és R2 hidrogénatomot képvisel - valamint savvaddíciós sóik és R2 = H esetén alkálifém vagy alkáliföldfémsóik előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü, X helyén oxigénatomot tartalmazó vegyülelek általában már ismertek; e vegyületek egyes képviselőit, mint például az l-metil-5-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-2-ecetsavat és az l,4-dimetil-5- (4-klór-benzoil)-lH-pirrol-2-ecetsavat az irodalom (J. Med. Chem. 1971, 646 és 1973, 172; J. Clin. Pharmacol. 1980, 216) biológiailag aktív termékként ismerteti; az említett vegyületek gyulladásgátló szerekként gyógyászati alkalmazásra is kerültek. A X helyén oxigénatomot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására már több eljárás vált ismertté az irodalomból; ezek közös jellemzője, hogy kiindulási anyagként a (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket - e képletben R és R1 a fenti jelentésűek, Y—CN vagy —COOR- csoportot és az utóbbiban R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - alkalmaznak, ezeket különböző módszerekkel szubsztituálják a pirrolgyűrü 5- helyzetében, majd az Y csoportot a szükségeshez képest tovább alakítják egyéb savszármazékokká, így például a 2 102 746 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerint a (11) általános képletü vegyületeket Friedel-Crafts szerint aromás savhalogenidekkel Lewis-sav jelenlétében, vagy aromás sav és trifluorecetsav vegyes anhidridjével aroilezik a kívánt (I) általános képletü 5-aroil-származékká. E módszerek azonban gyenge termelési hányadokat adnak, emellett a Friedel-Crafts-eljárás izomerelegyek (alfa- és béta-szubsztituált származékok) képződésére vezet. Ezt az utóbbi hátrányt igyekeztek kiküszöbölni a 172 047 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, amely szerint a pirrol-gyürü 5-helyzetben történő aroilezését aroilkloriddal aprotikus oldószerben, katalizátor alkalmazása nélkül folytatják le. így ugyan szelektíven, béta-izomer képződése nélkül megy végbe az aroilezés, viszont ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a reakcióban felszabaduló ekvivalens mennyiségű hidrogén-klorid katalizálhatja a pirrol-vegyületek polimerizációját (vö.: Advances is Heterocyclic Chemistry, 2. kötet, 287. old., Academic Press New York 1963), aminek következtében a termék minőségét károsan befolyásoló kátrányos melléktermékek is képződnek. Ezt a hátrányt próbálták meg kiküszöbölni a 4 255 335 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással, amelyben benzoil-cianidot alkalmaztak acilezőszerként. Ennek az eljárásnak az ipari alkalmazását azonban a reakció folyamán felszabaduló hidrogén-cianid teszi körülményessé. Ismeretesek még további, részben a reagensek magas ára, részben az alkalmazott szélsőséges reakciókörülmények miatt gyakorlati alkalmazásra kevéssé tekintetbejövő eljárások, mint például az aroilezés 2-ariI-ditiolániam-kationnal (4 119 639 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és egy szerves magnézium- és kadmiumvegyületeket alkalmazó többlépéses eljárás (73 10 359 sz. holland szabadalmi leírás). A fenti módszerekkel kapott 1-alkil- vagy 1,4-dialkil-5-aroil-pirrol-2-ecetsavészterek a 21 02 746 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leirt módon, az Y helyén —CN csoportot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási vegyületekből hasonló módon előállított 1-alkilvagy l,4-dialkiI-5-aroil-pirroI-2-acetonitrilek pedig a 4 213 905 sz. amerikai egyesült áiiamokbeli szabadalmi leírásban ismertetett többlépéses eljárással alakíthatók át a nagyobb farmakológiai aktivitást mutató 1-alkil-, illetőleg l,4-dialkil-5-aroilpirrol-2-ecetsavakká. Az említett, gyógyászatilag értékes 1-alkil-, illetőleg l,4-dialkil-5-aroil-pirrol-2-ecetsavak eddig ismert előállítási eljárásainak fentebb vázolt hátrányaira való tekintettel célul tűztük ki olyan új előállítási eljárás kidolgozását, amely a fentebb meghatározott (I) általános képletnek megfelelő vegyületek magas termelési hányaddal, jó minőségben, melléktermékek számottevő mennyiségben való képződése nélkül történő előállítását teszi lehetővé. Ezirányú kutatómunkánk során abból az ismert tényből indultunk ki, hogy különböző pirrol-származékok aromás nitrilekkel, sósavgázzal telített éter-típusú oldószerekben, a megfelelő ketiminhidrokloridok képződése közben reagálnak. [Liebigs Ann. Chem. 577, 115 (1952); Ber. 1922, 2396]; ezek a ketiminek azután ismert módon a megfelelő ketonokká alakíthatók át. A fentebb említett (II) általános képletnek megfelelő alkil-szubsztituált pirrol-2-ecetsav-észterek esetében ezt a reakciót eddig még nem alkalmazták; ezirányban végzett kísérleteink során azt találtuk, hogy a szokásos éterjellegű oldószerek reakcióközegként való alkalmazása esetén e vegyületek aromás nitrilekkel való reakciója ugyan viszonylag gyenge termelési hányaddal és ki nem elégítő minőségben szolgáltatja a kívánt ketimin-észterek hidroklorid-sóját, de meglepő módon azt is felismertük, hogy a reakció lefolyási módja messzemenően függ a reakcióközegként alkalmazott oldószertől. Míg például klórozott szénhidrogének vagy éter-típusú oldószerek alkalmazása esetén a már említett ki nem elégítő eredményeket kapjuk, addig aromás szénhidrogénekben, különösen toluolban vagy benzolban a ketimin-képzési reakció már kíméletes reakciókörülmények között, enyhe melegítés mellett szelektíven, jó hozammal megy végbe és igen jó tisztaságban szolgáltatja a kívánt vegyületet. A termék fizikai-kémiai vizsgálata azt mutatja, hogy a pirrolgyürü kizárólag az 5-helyzetben szubsztituálódik és a termék a nagy mennyiségben jelenlevő sósav ellenére sem kátrányosodik. A fent leírt módon kapott, X helyén =NH csoportot tartalmazó (I) általános képletü 1,4-dialkil-5-(aromás ketimino)-pirrol-2-ecetsavészterek, illetőleg azok hidroklorid-sói új, az irodalomban eddig nem ismertetett termékek, amelyek hidrolízis útján alakíthatók át az X helyén oxigénatomot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü 1,4-dialkil-5-aroil-pirroI-2-ecetsavakká. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
