187129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer amino-alkoholok előállítására primer aminosav-amidok redukciójával
1 187 129 2 alkohollá redukálható primer aminosavamid cseppfolyós ammóniával készített oldatához a) a redukálandó amidcsoportra számítva legfeljebb ekvivalens mennyiségű fém-nátriumot adunk, majd a nátrium elreagálása után valamely ammóniumsónak az említett nátrium-mennyiséggel ekvivalens mennyiségét adjuk a reakcióelegyhez és ezt a két lépésből álló reakció-ciklust még legalább 5, célszerűen 10-15 alkalommal megismételjük, vagy b) 15-50 mól-ekvivalens mennyiségű 1-4 szénatomos alkanolt és - előnyösen részletekben - 5-20 g-atom-ekvivalens fém-nátriumot adunk, majd a nátrium elreagálása után valamely ammóniumsónak az említett nátrium-mennyiséggel ekvivalens mennyiségét adjuk a reakcióelegyhez, mimellett, ha a kiindulási anyagként alkalmazott primer aminosavamidban a redukálandó amid-csoport mellett a nátriummal sóképzés közben reagáló csoportok is vannak jelen, úgy az eljárás első lépésében további, e sóképző csoportokkal egyenértékű mennyiségű fém-nátriumot is adunk a redukálandó primer aminosavamid oldatához, majd a redukció befejezése után az említett csoportokat a nátriumsóból felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a karbamoilcsoport redukciója alkohollá az eddig ismert eljárásokkal ellentétben teljes és egyértelmű lefolyású. A redukcióhoz könnyen hozzáférhető és olcsó reagenseket alkalmazunk; a reakció egyszerűen megvalósítható nagy méretben is, az ipari Birchredukcióra alkalmas készülékekben. Az eljárás további előnye a redukció szelektivitása. A kiindulási anyagban esetleg jelenlevő alkoholos és fenolos hjdroxil-, merkapto-, karboxil-, amino-, N-tercbutiloxikarbonil-, N-terc-amiloxikarbonil- és hasonló csoportok reakció közben nem vagy csak elenyésző mértékben károsodnak, viszont az adott esetben jelenlevő aromás csoportok a Birch-redukcióhoz hasonló módon részleges redukciót szenvedhetnek. A redukció említett szelektív jellege folytán például az optikailag tiszta N-terc-butiloxikarbonil-, vagy N-terc-amiloxikarbonil-aminodikarbonsavak monoamidjai szelektíven redukálhatok, az optikai tisztaság változása nélkül. Az optikailag tiszta N- terc-butiloxikarbonil- vagy N-terc-amiloxikarbonil-hidroxi-aminosavakhoz eddig csak többlépéses, bonyolult szintézissel és rezolválással lehetett eljutni. A találmány szerinti eljárással előállítható aminosavszármazékok egy része új vegyület, és ezeket a redukció szelektivitása folytán védett alakban, oly tiszta állapotban kapjuk, hogy aktiválás után közvetlenül beépíthetők-peptidekbe. Eljárásunk alkalmas az. aminocsoportján nem védett aminosavamidok redukciójára is, így L- alaninamidból L-alaninol, L-fenilalaninamidból 2- (S)-amino-3-ciklohexa-l, 4-dienil-propan-l-ol készíthető. Ezek a vegyületek előnyösen sóik alakjában izolálhatok. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban az aminosavszármazékok jelölésére használt rövidítések az IUPAC-IUB által ajánlottak [J. Biol. Chem. 247, 977 (1972)]. További rövidítések: Boc = N-terc-butiloxikarbonil, Hse = L- homoszerin. Az olvadáspont-meghatározások dr. Tottoli-féle készülékben (Büchi, Svájc) történtek. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat előregyártott kovasavgél adszorbensen (DCFertigplatten, Merck) végeztük az alábbi oldószerelegyekben: 1. etil-acetát: (piridin : ecetsav : víz = 20 : 6 : 11)= 9 : I 2. etil-acetát (piridin : ecetsav : víz = 20 : 6 : 11)= 4 : 1 3. etil-acetát (piridin : ecetsav : víz = 20 : 6 : 11) = 1:1 A kromatogramokat ninhidrinnel, valamint klórozást követően káliumjodid-tolidinnel hívtuk elő. A fajlagos optikai forgatóképesség mérése Perkin Elmer 141 számkijelzésű fotoelektromos polariméteren történt. Az infravörös színképeket Perkin Elmer 250 és 700 típusú spektrofotométerrel készítettük. Az 1 H-NMR-színképeket Varian EM 360 és XL 100, valamint Bruker WM 250 műszerrel készítettük, TMS belső standard alkalmazásával. A 13C-NMR-színképek felvétele Varian XL 100 és Bruker WM 250 műszerrel történt. Az UV-színképet Unicam SP 1800 ultraibolya spektrofotométeren vettük fel. 1. példa (A módszer) N-terc-Butiloxikarbonil-L-homoszerin-diciklohexil-ammóniumsó 2,32 g (10 mmól) Boc-Asn-OH-t 300 ml, nátriumról desztillált, vízmentes, cseppfolyós ammóniában oldunk az ammónia forráspontjának megfelelő hőmérsékleten 0,46 g (20 mmól) nátriummal reagáltatjuk keverés közben. A reakció 4. percében az opálos oldat színe mélykékké változik, az elegy habzani kezd. 15 perc elteltével a reakcióelegy fehér szuszpenzióvá alakul át. Ekkor 0,535 g (10 mmól) ammónium-kloridot szórunk a reakcióelegybe, amely tiszta oldattá alakul át. Ekkor 0,23 g (10 mmól) nátriumot adunk az oldathoz, majd a kék szuszpenzióba 15 perc után 0,535 g (10 mmól) ammónium-kloridot szórunk. Az utóbbi ciklust (ugyanilyen mennyiségű nátrium- illetőleg ammónium-klorid ugyanilyen körülmények között történő hozzáadását) még tízszer megismételjük, de az utolsó ciklusban 1,07 g (20 mmól) ammóniumkloriddal szabadítjuk fel a terméket a nátriumsójából. Ezután az ammóniát 40 °C-os vízfürdőt alkalmazva elpárologtatjuk. A visszamaradó kristályos, anyagot 100 ml vízben oldjuk, az oldat kémhatását 18%-os sósavval pH 3-ra állítjuk, majd 50-50 ml etil-acetáttal ötször kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, majd a maradék olajat 50 ml vízmentes éterben oldjuk. Az oldal hoz keverés közben 1,96 ml (10 mmól) diciklohexil-amint adunk. A kapott szuszpenziót hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékot másnap leszűrjük és éterrel alaposan mossuk. így 3,37 g (84,2%) Boc-HSe-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
