187118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azepino- vagy pirido-tieno-tiazol-származékok előállítására
i87 118 2 A D50 dózist adjuk meg, amelyik az. elektromosan kiváltott tachycardia-t 50%-kal gátolja. Hatóanyag Az elektromosan kiváltott tachycardia gátlása d50 A 290 pg/kg i.v. 3. A postsynaptikus a-adrenoreceptorokra gyakorolt hatás: az ingerelt gerincvelőjű patkányok vérnyomás-növekedése: Módszer: Az ingerelt gerincvelőjű patkányok modelljének a postsynaptikus a-adrenoreceptorok gerjesztése után fellépő vérnyomás-emelkedést mértük. A kísérlet leírása: 200-250 g testsúlyú hím patkányokat narkotizáltunk (1,2 g/kg Uretán i.p., 1 g/kg Atropin s.c.). Ezután felnyitottuk a gerincvelőcsatornát. Végül C,-nél a gerincvelőt átvágtuk és a nyúltagyat (Medulla oblongata) és az agyat egy fémszondával elroncsoltuk. Az állatokat mesterségesen lélegeztettük; az egyik Vena jugularis-ba egy polietilén katétert kötöttünk be, a vérnyomás regisztrálása az egyik nyaki verőérből (Artéria carotis) történt egy Statham-elem segítségével, Grass-poligráfon. A D30 dózist adjuk meg, amelyik az artériás vérnyomást 30 Hgmm-rel megnöveli. Hatóanyag Vémyomásemelő hatás i < D 30 A 145 pg/kg i.v. H 0,36 mg/kg i.v. 4. Akut toxieitás: A vizsgálandó vegyületek akut toxieitását egereken vizsgáltuk, a vegyület orális vagy intravénás beadása után (megfigyelési idő: 14 nap). Hatóanyag LDj0 A 34 mg/kg i.v. 320 mg/kg p.o. F >300 mg/kg p.o. Az új, (I) általános képletü vegyületek, valamint ezek fiziológiailag elviselhető savaddíciős sói, farmakológiái tulajdonságaik alapján, alkalmasak az angina pectoris, a szív- és vérkeringési megbetegedések kezelésére, valamint a szívritmus csökkentésére. Ezeket a vegyületeket adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban feldolgozhatjuk a szokásos galenikus készítményekké, így drazsékká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká vagy oldatokká. Az egyszeri dózis: 0,02-0,15 mg/kg testsúly, előnyösen • 0,02-0,08 mg/kg testsúly, 1-3-szor naponta. A találmányt az alábbi példákban ismertetjük: Példák a kiindulási vegyületek elöuilitására: A példa 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-c ] azepin-3,7-dikarbonsav-dietilészter 3,7 g (0,02 mól) Hexahidro-azepinon-(4)-1 - karbonsav-etilésztert 2,26 g (0,02 mól) cián-eceNa\-etilészterrel és 0,65 g (0,02 g atom) kénnel egy Cm 20 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióba keverés közben becsepegtetünk 5 ml morfolint, mire a hőmérséklet körülbelül 30 °C-ra emelkedik. Ezután még 3 óra hosszat keverjük 50°C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjen át állni hagyjuk. Másnap az időközben kivált szilárd terméket kiszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. .3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 58%). Olvadáspontja: 104-106 °C. B példa 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro~4H-tieno[ 2,3-d] azepin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid 41 g (0,15 mól) 5-Bróm-hexahidro-azepinon-(4)hidrobrorhidnak 90 ml metanollal készült oldatához, 10-15 °C-on, 25 percen belül hozzácsepegtetjük 11,1 g (0,15 mól) nátrium-hidrogén-szufidnak 120 ml metanollal készült oldatát. 10-15 °C-on még további húsz percig keverjük a reakcióelegyet, és hozzáadunk 14,9 g (0,15 mól) cián-ecetsav-metilésztert. Ezután intenzív keverés közben 20 percen belül a reakcióelegybe csepegtetünk 21,9 g (0,3 mól) dietil-amint, mire a belső hőmérséklet 8 °C-ról 26 °C-ra emelkedik. Ezután a reakcióelegyet még két óra hosszat keverjük 40 °C-on. Lehűlés után vákuumban bepároljuk, a maradékot híg nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük, és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (kloroform/metanol/vizes ammónia = 7:4:0,25). A megfelelő frakciók egyesítése után az elegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot metanollal felvesszük, és izopropanolos sósavval kiválik a hidroklorid, amit leszívatunk. A nehezen oldódó sót metanollal kétszer kifőzzük. 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 13,7%). Olvadáspontja: 256 °C felett bomlik. Elemi összetétele (%): Számított: C 45,71 H 5,75 N 10,66 Cl 13,49 S 12,20 Talált: 45,67 5,81 10,64 13,50 12,04 C példa 2-[N- ( terc.-Butiloxi-karbonil) -amino]-6- propil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 8,5 g (0,0335 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-6-propil- 4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-hidrazidot 70 ml 2 N sósavban oldunk, és — 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, 2,8 g (0,04 mól) nátriumnitritnek 10 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk. 5 10-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
